Alpha-Kinase-Familie, diese unterschiedliche Familie umfasst eEF2K (eukaryotischer Elongationsfaktor 2 Kinase) in den meisten Eukaryoten sowie viele andere Kinasen in verschiedenen Phyla.

eEF2K ist eine atypische "Alpha-Kinase"

Eukaryotischer Elongationsfaktor 2 Kinase (eEF2K) ist eines der wenigen atypischen Mitglieder der "a-Kinase". Es phosphoryliert und hemmt den eukaryotischen Elongationsfaktor 2, wodurch die Elongationsphase der Proteinsynthese verlangsamt wird, die normalerweise viel Energie und Aminosäuren verbraucht. Die Aktivität von eEF2K hängt normalerweise von Calcium und Calmodulin ab. eEF2K wird auch durch eine Reihe anderer Eingangssignale reguliert, einschließlich der Unterdrückung von Signalen, die stromabwärts des anabolen Signalwegs wirken, wie dem komplexen Mammalian Target of Rapamycin 1. Die neuesten Daten zeigen, dass eEF2K dazu beiträgt, Krebszellen vor Nahrungsentzug zu schützen und auch zytoprotektive Effekte in anderen Fällen, einschließlich Hypoxie, hat. Zunehmende Beweise deuten auf die Rolle von eEF2K in neurologischen Prozessen (wie Lernen und Gedächtnis) und Depression hin.

Regulation von eEF2K

Neben der Abhängigkeit von Ca²⁺/CaM wird die Aktivität von eEF2K auch durch Phosphorylierung reguliert, die an mehreren Stellen stromabwärts verschiedener Signalwege erfolgt. Die Aktivität von eEF2K wird negativ durch das Mammalian Target of Rapamycin 1-Signal reguliert. Dieser Proteinkinase-Komplex wird durch Hormone, Wachstumsfaktoren und Aminosäuren aktiviert und reguliert positiv die mRNA-Translation und Ribosomenbiogenese. Bis heute wurden drei Eingänge vom mTORC1-Signal zu eEF2K identifiziert. Ser366 wird von S6-Kinase phosphoryliert, die von mTORC1 phosphoryliert und aktiviert wird. Die Phosphorylierung an dieser Stelle macht eEF2K unempfindlich gegenüber der Aktivierung durch Ca²⁺/CaM. mTORC1 fördert auch die Phosphorylierung von Ser359, und die Modifikation dieser Stelle hemmt eEF2K stark. Die Natur der proximalen Kinase ist nicht vollständig verstanden – Cdc2/Cyclin B kann Ser359 phosphorylieren und scheint durch Aminosäuren über mTORC1 kontrolliert zu werden, aber da Insulin nicht aktiviert ist, ist es unwahrscheinlich, dass es seine Phosphorylierung beispielsweise durch Insulin vermittelt. Diese Kinase. Ser78, das unmittelbar nach dem CaM-Bindungsmotiv folgt, wird ebenfalls als Reaktion auf die Aktivierung des mTORC1-Signals phosphoryliert, obwohl die proximale Kinase unbekannt ist. Die Phosphorylierung hier schwächt stark die Interaktion von eEF2K mit CaM und schwächt damit seine Aktivierung. Daher hemmt mTORC1 eEF2K durch mehrere Phosphorylierungsstellen und fördert damit die Translationserweiterung. Dies synergiert mit der Fähigkeit dieses Weges, die Translationseinleitung zu fördern. Wenn Aminosäuren und anabole/proliferative Stimulation die Aktivierung von EEF2K bestimmen, kann es die Proteinsynthese anregen.

Reguliert eEF2K die Autophagie?

Daten aus mehreren Studien deuten darauf hin, dass das Ausschalten von eEF2K oder die Hemmung seiner Aktivität die Induktion der Autophagie unter verschiedenen Bedingungen beeinträchtigen kann, einschließlich der Behandlung von Gliomzellen oder der Entziehung von Nährstoffen mit 2-DOG oder dem Akt-Inhibitor MK-2206. Es wurde auch berichtet, dass eEF2K die Induktion der Autophagie von Maus-embryonalen Fibroblasten und die Autophagie von Brustkrebszellen (MCF-7) als Reaktion auf Aminosäurenmangel oder endoplasmatischer Retikulumstress unter Bedingungen von Nährstoffmangel oder Wachstumsfaktorhemmung vermitteln kann. Die Rolle von eEF2K bei der Förderung der Autophagie ist attraktiv.

ChaK-Unterfamilie

TRPM7 ist ein typischer Vertreter der ChaK-Unterfamilie. TRPM7 (Transient Receptor Potential Melastatin 7) ist ein Transmembranprotein mit dualen Funktionen als Kationenkanal und Kinaseaktivität. Als nicht-selektiver Kationenkanal kann es den Zufluss von zweiwertigen Kationen wie Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺ und den Abfluss von einwertigen Kationen wie K⁺ nach dem Öffnen vermitteln; als Serin/Threonin-Kinase kann es Substrate und sich selbst phosphorylieren und kann die Rolle epigenetischer Faktoren spielen, an der Regulierung der Genexpression und anderen Prozessen teilnehmen. TRPM7 wird in allen Geweben des Körpers exprimiert und ist an der intrazellulären Mg²⁺-Homöostase, Zellmigration und Adhäsion beteiligt. Die einzigartige Struktur, die breite Palette von Funktionen und die reichliche Expression machen TRPM7 zu einem vielversprechenden neuen Ziel für die Behandlung von schweren Krankheiten wie zerebraler Ischämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs.

Abbildung 1. Proteinstruktur von TRPM7.

Referenz

1. Kenney J W; et al. Eukaryotic elongation factor 2 kinase, an unusual enzyme with multiple roles. Advances in Biological Regulation, 2014, 55:15-27.