Alpha-Kinase-Familie, diese unterschiedliche Familie umfasst eEF2K (eukaryotischer Elongationsfaktor 2 Kinase) in den meisten Eukaryoten sowie viele andere Kinasen in verschiedenen Stämmen.

eEF2K ist eine atypische „Alpha-Kinase“

Der eukaryotische Elongationsfaktor 2 Kinase (eEF2K) ist eines der wenigen atypischen Mitglieder der „Alpha-Kinase“-Familie. Sie phosphoryliert und hemmt den eukaryotischen Elongationsfaktor 2 und verlangsamt dadurch die Elongationsphase der Proteinsynthese, die normalerweise viel Energie und Aminosäuren verbraucht. Die Aktivität von eEF2K ist in der Regel abhängig von Calcium und Calmodulin. eEF2K wird außerdem durch eine Reihe weiterer Eingangssignale reguliert, unter anderem durch hemmende Signale stromabwärts des anabolen Signalwegs, wie zum Beispiel dem mammalian target of rapamycin complex 1. Neueste Daten zeigen, dass eEF2K Krebszellen vor Nährstoffmangel schützt und auch in anderen Fällen, einschließlich Hypoxie, zytoprotektive Effekte hat. Zunehmende Hinweise deuten auf eine Rolle von eEF2K bei neurologischen Prozessen (wie Lernen und Gedächtnis) und Depressionen hin.

Regulation von eEF2K

Neben der Abhängigkeit von Ca²⁺/CaM wird die Aktivität von eEF2K auch durch Phosphorylierung reguliert, die an mehreren Stellen stromabwärts verschiedener Signalwege erfolgt. Die Aktivität von eEF2K wird negativ durch das Signal des mammalian rapamycin target 1 reguliert. Dieser Proteinkinase-Komplex wird durch Hormone, Wachstumsfaktoren und Aminosäuren aktiviert und reguliert positiv die mRNA-Translation und die Ribosomenbiogenese. Bis heute wurden drei Eingänge vom mTORC1-Signal zu eEF2K identifiziert. Ser366 wird durch S6-Kinase phosphoryliert, die wiederum durch mTORC1 phosphoryliert und aktiviert wird. Die Phosphorylierung an dieser Stelle macht eEF2K unempfindlich gegenüber Ca²⁺/CaM-Aktivierung. mTORC1 fördert auch die Phosphorylierung von Ser359, und die Modifikation dieser Stelle hemmt eEF2K stark. Die Natur der proximalen Kinase ist nicht vollständig verstanden – Cdc2/cyclin B kann Ser359 phosphorylieren und scheint durch Aminosäuren über mTORC1 kontrolliert zu werden, aber da Insulin nicht aktiviert wird, ist es unwahrscheinlich, dass es seine Phosphorylierung zum Beispiel über Insulin vermittelt. Diese Kinase. Ser78, direkt nach dem CaM-Bindungsmotiv, wird ebenfalls als Reaktion auf die Aktivierung des mTORC1-Signals phosphoryliert, obwohl die proximale Kinase unbekannt ist. Die Phosphorylierung hier schwächt die Interaktion von eEF2K mit CaM stark ab und schwächt damit seine Aktivierung. Daher hemmt mTORC1 eEF2K über mehrere Phosphorylierungsstellen und fördert so die Translationserweiterung. Dies wirkt synergistisch mit der Fähigkeit dieses Signalwegs, die Translationsinitiation zu fördern. Wenn Aminosäuren und anabole/proliferative Stimulation die Aktivierung von EEF2K bestimmen, kann dies die Proteinsynthese stimulieren.

Reguliert eEF2K die Autophagie?

Daten aus mehreren Studien deuten darauf hin, dass das Silencing von eEF2K oder die Hemmung seiner Aktivität die Induktion der Autophagie unter verschiedenen Bedingungen beeinträchtigen kann, einschließlich der Behandlung von Gliomzellen oder deren Nährstoffentzug mit 2-DOG oder dem Akt-Inhibitor MK-2206. Es wurde auch berichtet, dass eEF2K die Induktion der Autophagie von Maus-embryonalen Fibroblasten und die Autophagie von Brustkrebszellen (MCF-7) als Reaktion auf Aminosäuremangel oder endoplasmatischem Retikulum-Stress unter Bedingungen von Nährstoffmangel oder Wachstumsfaktorhemmung vermitteln kann. Die Rolle der Rezeptor-Tyrosinkinase eEF2K bei der Förderung der Autophagie ist vielversprechend.

ChaK-Unterfamilie

TRPM7 ist ein typischer Vertreter der ChaK-Unterfamilie. TRPM7 (Transient Receptor Potential melastatin 7) ist ein Transmembranprotein mit Doppelfunktion als Kationenkanal und Kinaseaktivität. Als nicht-selektiver Kationenkanal kann es nach Öffnung den Einstrom von zweiwertigen Kationen wie Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺ und den Ausstrom von einwertigen Kationen wie K⁺ vermitteln; als Serin/Threonin-Kinase kann es Substrate und sich selbst phosphorylieren und als epigenetischer Faktor wirken, an der Genexpressionsregulation und anderen Prozessen teilnehmen. TRPM7 wird in allen Geweben des Körpers exprimiert und ist an der intrazellulären Mg²⁺-Homöostase, Zellmigration und -adhäsion beteiligt. Die einzigartige Struktur, das breite Funktionsspektrum und die hohe Expression machen TRPM7 zu einem vielversprechenden neuen Ziel für die Behandlung schwerwiegender Erkrankungen wie zerebraler Ischämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs.

Abbildung 1. Proteinstruktur von TRPM7.

Referenz

1. Kenney J W; et al. Eukaryotischer Elongationsfaktor-2-Kinase, ein ungewöhnliches Enzym mit mehreren Funktionen. Advances in Biological Regulation, 2014, 55:15-27.