Alpha-Kinase-Familie: Diese eigenständige Proteinkinase-Familie umfasst bei den meisten Eukaryoten eEF2K (eukaryotische Elongationsfaktor‑2‑Kinase) sowie zahlreiche weitere Kinasen in unterschiedlichen Phyla.

eEF2K ist eine atypische „Alpha‑Kinase“

Die eukaryotische Elongationsfaktor‑2‑Kinase (eEF2K) gehört zu den wenigen atypischen Mitgliedern der „Alpha‑Kinase“-Gruppe. Sie phosphoryliert und inhibiert den eukaryotischen Elongationsfaktor 2 und verlangsamt dadurch die Elongationsphase der Proteinsynthese, die üblicherweise einen hohen Energie- und Aminosäureverbrauch aufweist. Die eEF2K‑Aktivität ist in der Regel Ca²⁺/Calmodulin‑abhängig. Darüber hinaus wird eEF2K durch eine Reihe weiterer Eingangssignale reguliert, u. a. durch inhibitorische Signale nachgeschaltet an anabole Signalwege, wie z. B. den mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). Aktuelle Daten zeigen, dass eEF2K Tumorzellen vor Nährstoffentzug schützt und auch in anderen Situationen, einschließlich Hypoxie, zytoprotektive Effekte vermittelt. Zunehmende Evidenz weist zudem auf eine Rolle von eEF2K in neurologischen Prozessen (z. B. Lernen und Gedächtnis) sowie bei Depression hin.

Regulation von eEF2K

Neben der Abhängigkeit von Ca²⁺/CaM wird die eEF2K‑Aktivität auch durch Phosphorylierung reguliert, die an mehreren Stellen nachgeschaltet an verschiedene Signalwege erfolgt. eEF2K wird negativ durch das mTORC1‑Signalnetzwerk reguliert. Dieser Proteinkinase‑Komplex wird durch Hormone, Wachstumsfaktoren und Aminosäuren aktiviert und fördert die mRNA‑Translation sowie die Ribosomenbiogenese. Bislang wurden drei Signalinputs von mTORC1 zu eEF2K identifiziert. Ser366 wird durch die S6‑Kinase phosphoryliert, die wiederum durch mTORC1 phosphoryliert und aktiviert wird. Eine Phosphorylierung an dieser Stelle macht eEF2K unempfindlich gegenüber der Ca²⁺/CaM‑Aktivierung. mTORC1 fördert zudem die Phosphorylierung von Ser359; die Modifikation dieser Stelle inhibiert eEF2K stark. Die Identität der proximalen Kinase ist nicht vollständig geklärt – Cdc2/Cyclin B kann Ser359 phosphorylieren und scheint über mTORC1 durch Aminosäuren reguliert zu werden; da Insulin hierbei nicht aktiviert wird, ist es jedoch unwahrscheinlich, dass diese Kinase die Phosphorylierung z. B. über Insulin vermittelt. Ser78, unmittelbar nach dem CaM‑Bindungsmotiv, wird ebenfalls als Reaktion auf eine Aktivierung des mTORC1‑Signals phosphoryliert, wobei die proximale Kinase unbekannt ist. Eine Phosphorylierung an dieser Position schwächt die Interaktion von eEF2K mit CaM deutlich und reduziert dadurch die Aktivierung. Somit inhibiert mTORC1 eEF2K über mehrere Phosphorylierungsstellen und fördert dadurch die Translation während der Elongation. Dies wirkt synergistisch mit der Fähigkeit dieses Signalwegs, die Translationsinitiation zu fördern. Wenn Aminosäuren sowie anabole/proliferative Stimuli die eEF2K‑Aktivierung bestimmen, kann dies die Proteinsynthese stimulieren.

Reguliert eEF2K die Autophagie?

Daten aus mehreren Studien deuten darauf hin, dass ein Silencing von eEF2K oder eine Inhibition ihrer Aktivität die Induktion der Autophagie unter verschiedenen Bedingungen beeinträchtigen kann, einschließlich der Behandlung von Gliomzellen oder des Nährstoffentzugs mittels 2‑DOG bzw. des Akt‑Inhibitors MK‑2206. Zudem wurde berichtet, dass eEF2K die Induktion der Autophagie in murinen embryonalen Fibroblasten sowie die Autophagie in Brustkrebszellen (MCF‑7) als Antwort auf Aminosäureentzug oder endoplasmatischen‑Retikulum‑Stress unter Bedingungen von Nährstoffmangel oder Wachstumsfaktor‑Inhibition vermitteln könnte. Die Rolle von eEF2K bei der Förderung der Autophagie ist im Kontext von Rezeptor‑Tyrosinkinasen von besonderem Interesse.

ChaK‑Unterfamilie

TRPM7 ist ein typischer Vertreter der ChaK‑Unterfamilie. TRPM7 (Transient Receptor Potential melastatin 7) ist ein Transmembranprotein mit dualer Funktion als Kationenkanal und Kinase. Als nichtselektiver Kationenkanal kann es nach Öffnung den Einstrom zweiwertiger Kationen wie Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺ sowie den Ausstrom einwertiger Kationen wie K⁺ vermitteln; als Serin/Threonin‑Kinase kann es Substrate und sich selbst phosphorylieren und zudem als epigenetischer Faktor wirken, an der Regulation der Genexpression und weiteren Prozessen beteiligt sein. TRPM7 wird in allen Geweben des Körpers exprimiert und ist an der intrazellulären Mg²⁺‑Homöostase, Zellmigration und Adhäsion beteiligt. Die einzigartige Struktur, das breite Funktionsspektrum und die hohe Expression machen TRPM7 zu einem vielversprechenden neuen Target für die Behandlung schwerwiegender Erkrankungen wie zerebraler Ischämie, kardiovaskulären Erkrankungen und Krebs.

Abbildung 1. Proteinstruktur von TRPM7.

Referenz

1. Kenney J W; et al. Eukaryotic elongation factor 2 kinase, an unusual enzyme with multiple roles. Advances in Biological Regulation, 2014, 55:15-27.