DMPK-Familie

Dystrophia myotonica Protein Kinase (DMK) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das DMPK-Gen kodiert wird. Das Produkt des DMPK-Gens ist eine Ser/Thr-Protein-Kinase, die homolog zu MRCK p21-aktivierter Kinase und der Rho-Kinase-Familie ist. Die Kinase ist sowohl in membrangebundener als auch in löslicher Form in menschlichen linken Ventrikelsamples vorhanden. In in vitro-Studien vorgeschlagene DMPK-Substrate umfassen Phospholipide, Dihydropyridin-Rezeptoren und Myosin-Phosphatase-zielende Untereinheiten. Es müssen jedoch in vivo-Methoden etabliert werden, um die DMPK-Phosphorylierung dieser Substrate nachzuweisen, und der Zusammenhang zwischen diesen Substraten und den klinischen Manifestationen der tonischen Dystrophie (DM) ist unklar.

Strukturen

Muscular Dystrophy Protein Kinase (DMPK) besteht aus einer Kinase-Domäne und einer Coiled-Coil-Domäne, die an der Multimerisierung beteiligt ist. Die Kristallstruktur der DMPK-Kinase-Domäne in Kombination mit dem Inhibitor Bisindolylmaleimid VIII (BIM-8) zeigt ein Dimer, das mit einer konservierten Dimerisierungsdomäne assoziiert ist. Die Kinase-Domäne ist nicht ausreichend für die Dimerisierung in vivo, und die Coiled-Coil-Domäne ist notwendig für die stabile Dimerbildung. Die Kinase-Domäne befindet sich in einer aktiven Konformation, hat eine vollständig geordnete und korrekt positionierte aC-Helix, und die katalytischen Reste befinden sich in einer Konformation, die zur Katalyse fähig ist. Obwohl nicht phosphoryliert, bindet ein konserviertes hydrophobes Motiv an der C-terminalen Erweiterung der Kinase-Domäne an das N-terminale Blatt der Kinase-Domäne.

Funktionen

Muscular Dystrophy Protein Kinase (DMPK) ist eng verwandt mit anderen Kinasen, die mit Mitgliedern der Rho-Familie kleiner GTPasen interagieren. Substrate dieses Enzyms umfassen Myogenin, die Beta-Untereinheit von L-Typ-Calciumkanälen und phosphoryliertes Lemman. Das Protein könnte an der intrazellulären Kommunikation beteiligt sein. Es scheint auch die Produktion und Funktion wichtiger Strukturen innerhalb von Muskelzellen zu regulieren, indem es mit anderen Proteinen interagiert. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass die tonische Muskel-Dystrophin-Protein-Kinase den Teil des Muskelproteins namens Myosin-Phosphatase abschaltet (hemmt). Myosin-Phosphatase spielt eine Rolle bei der Muskelanspannung (Kontraktion) und -entspannung.

Krankheiten

Muscular Dystrophy Protein Kinase (DMPK) ist eine autosomal dominante Multisystemerkrankung, die durch fortschreitende Muskelschwäche, Muskelatrophie und Muskelsteifheit gekennzeichnet ist. Die Krankheit umfasst Typ 1, die durch Mutationen im Gen der tonischen Muskel-Dystrophie-Protein-Kinase (DMPK) verursacht wird, und Typ 2, die durch Mutationen im Gen des zellulären Nukleinsäure-bindenden Proteins (CNBP) verursacht wird. Unter ihnen ist Typ 1 die häufigste Muskeldystrophie bei Erwachsenen, und die Inzidenz liegt bei etwa 1/8000～1/7000. Typ 2 ist selten. Am 11. Mai 2018 haben die Nationale Gesundheitskommission und fünf weitere Abteilungen gemeinsam die "Erste Charge seltener Krankheiten" formuliert, und ankylosierende Muskeldystrophie wurde aufgenommen.

Klinische Manifestation

Muscular Dystrophy Protein Kinase (DMPK) entwickelt sich normalerweise während der Jugend. Das erste Symptom sind steife Muskeln in den Händen, die sich als mühsames Lösen der Hände nach dem Fäusten äußern, und mit der Schwäche der Handmuskeln zeigt sich die Steifheit der Gesichtsmuskeln als kraftvolles Schließen der Augen und langsames Öffnen der Augen. Mit der Entwicklung der Krankheit kommt es zu Atrophie der Unterarm- und Handmuskeln, Schwäche und Atrophie der Wadenmuskeln führen dazu, dass der Fuß absackt, und die Zehen werden beim Gehen angehoben. Die Atrophie der Gesichtsmuskeln, Kaumuskeln und Schläfenmuskeln führt zu einem langen und schmalen Gesicht, das wie eine Axt aussieht, daher der Name "axtförmiges Gesicht". Die Schwäche der Nackenmuskeln macht es schwierig, in Rückenlage zu liegen. Einige Patienten haben aufgrund von Schwäche und Steifheit der Zungen- und Rachenmuskeln Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken. Die tonische Muskeldystrophie Typ 2 tritt häufiger bei Frauen mit relativ milden Symptomen auf. Das erste Symptom ist Schwäche in den proximalen Gliedmaßen, gefolgt von Steifheit der Hände und Muskelschmerzen. Patienten mit frühem Beginn zeigen eher Anzeichen einer Beteiligung anderer Systeme. Endokrine Anomalien können bei Diabetes, Hypothyreose und übermäßigem Schlaf beobachtet werden, Männer mit Haarausfall und Impotenz, Frauen mit unregelmäßiger Menstruation, Unfruchtbarkeit oder wiederholten Fehlgeburten. Im späten Stadium der Krankheit treten Herzschäden mit Herzklopfen, Engegefühl in der Brust und Atemnot auf, und in schweren Fällen kommt es zu Arrhythmien; Katarakte in den Augen führen zu Sehverlust; Verstopfung bei gastrointestinaler glatter Muskel-Dysfunktion; Verstopfung im zentralen Nervensystem führt zu kognitiven Beeinträchtigungen und Depressionen.

Referenz

1. Mahadevan M; et al. Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene. Science. 255 (5049): 1253-5.