DMPK-Familie

Die Dystrophia-myotonica-Proteinkinase (DMK) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das DMPK-Gen kodiert wird. Das Genprodukt von DMPK ist eine Ser/Thr-Proteinkinase, homolog zur MRCK‑p21‑aktivierten Kinase sowie zur Rho‑Kinase‑Familie. Die Kinase liegt in Proben des menschlichen linken Ventrikels sowohl membrangebunden als auch in löslicher Form vor. In In‑vitro‑Studien vorgeschlagene DMPK‑Substrate umfassen Phospholipide, Dihydropyridinrezeptoren und Targeting‑Untereinheiten der Myosinphosphatase. Allerdings müssen In‑vivo‑Methoden zum Nachweis der DMPK‑vermittelten Phosphorylierung dieser Substrate erst etabliert werden, und der Zusammenhang zwischen diesen Substraten und den klinischen Manifestationen der myotonen Dystrophie (DM) ist unklar.

Strukturen

Die Muskuläre-Dystrophie-Proteinkinase (DMPK) besteht aus einer Kinase‑Domäne und einer an der Multimerisierung beteiligten Coiled‑Coil‑Domäne. Die Kristallstruktur der DMPK‑Kinase‑Domäne in Komplex mit dem Inhibitor Bisindolylmaleimid VIII (BIM‑8) zeigt ein Dimer, das mit einer konservierten Dimerisierungsdomäne assoziiert ist. Die Kinase‑Domäne allein ist für die Dimerisierung in vivo nicht ausreichend; für die stabile Dimerbildung ist die Coiled‑Coil‑Domäne erforderlich. Die Kinase‑Domäne liegt in einer aktiven Konformation vor, weist eine vollständig geordnete und korrekt positionierte aC‑Helix auf, und die katalytischen Residuen befinden sich in einer für die Katalyse geeigneten Konformation. Obwohl nicht phosphoryliert, bindet ein konserviertes hydrophobes Motiv in der C‑terminalen Erweiterung der Kinase‑Domäne an das N‑terminale Blatt der Kinase‑Domäne.

Funktionen

Die Muskuläre-Dystrophie-Proteinkinase (DMPK) ist eng mit anderen Kinasen verwandt, die mit Mitgliedern der Rho‑Familie kleiner GTPasen interagieren. Zu den Substraten dieses Enzyms zählen Myogenin, die Beta‑Untereinheit von L‑Typ‑Calciumkanälen sowie phosphoryliertes Lemman. Das Protein könnte an der intrazellulären Kommunikation beteiligt sein. Zudem scheint es durch Interaktion mit anderen Proteinen die Bildung und Funktion wichtiger Strukturen in Muskelzellen zu regulieren. So wurde gezeigt, dass die myotone Dystrophie‑Proteinkinase den Anteil des Muskelproteins Myosinphosphatase abschaltet (inhibiert). Die Myosinphosphatase spielt eine Rolle bei Muskelanspannung (Kontraktion) und Relaxation.

Erkrankungen

Die Muskuläre-Dystrophie-Proteinkinase (DMPK) ist eine autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung, die durch progrediente Muskelschwäche, Muskelatrophie und Muskelrigidität gekennzeichnet ist. Die Erkrankung umfasst Typ 1, verursacht durch Mutationen im Gen der myotonen Dystrophie‑Proteinkinase (DMPK), und Typ 2, verursacht durch Mutationen im Gen des Cellular Nucleic Acid Binding Protein (CNBP). Typ 1 ist dabei die häufigste Muskeldystrophie im Erwachsenenalter; die Inzidenz liegt bei etwa 1/8000 bis 1/7000. Typ 2 ist selten. Am 11. Mai 2018 haben die Nationale Gesundheitskommission und fünf weitere Behörden gemeinsam die „Erste Charge seltener Erkrankungen“ formuliert, in die auch die ankylosierende Muskeldystrophie aufgenommen wurde.

Klinische Manifestation

Die Muskuläre-Dystrophie-Proteinkinase (DMPK) manifestiert sich in der Regel in der Adoleszenz. Das erste Symptom sind steife Handmuskeln, erkennbar an einem erschwerten Öffnen der Hand nach dem Faustschluss; mit zunehmender Schwäche der Handmuskulatur zeigt sich eine Rigidität der Gesichtsmuskulatur, die sich durch ein kraftvolles Schließen der Augen und ein verzögertes Wiederöffnen äußert. Mit Fortschreiten der Erkrankung führen Atrophie der Unterarm‑ und Handmuskulatur sowie Schwäche und Atrophie der Wadenmuskulatur zu einem Herabhängen des Fußes; beim Gehen wird die Zehe angehoben. Die Atrophie der Gesichtsmuskulatur, der Kaumuskulatur (Masseter) und der Schläfenmuskulatur führt zu einem langen, schmalen Gesicht, das einem Beil ähnelt, daher die Bezeichnung „beilförmiges Gesicht“. Eine Schwäche der Nackenmuskulatur erschwert das Liegen in Rückenlage. Bei einigen Patientinnen und Patienten treten aufgrund von Schwäche und Rigidität der Zungen‑ und Rachenmuskulatur Sprech‑ und Schluckstörungen auf. Die myotone Dystrophie Typ 2 ist häufiger bei Frauen und verläuft mit relativ milden Symptomen. Das erste Symptom ist eine Schwäche der proximalen Extremitäten, gefolgt von Handsteifigkeit und Muskelschmerzen. Bei frühem Erkrankungsbeginn zeigen sich häufiger Zeichen einer Beteiligung anderer Organsysteme. Endokrine Auffälligkeiten können sich als Diabetes, Hypothyreose und ausgeprägte Schläfrigkeit zeigen; bei Männern treten Haarausfall und Impotenz auf, bei Frauen unregelmäßige Menstruation, Infertilität oder habituelle Aborte. Im Spätstadium kommt es zu kardialen Schäden mit Palpitationen, thorakalem Engegefühl und Dyspnoe; in schweren Fällen treten Arrhythmien auf. Katarakte führen zu Visusminderung. Eine Dysfunktion der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts verursacht Obstipation. Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems führt zu kognitiven Beeinträchtigungen und Depression.

Referenz

1. Mahadevan M; et al. Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene. Science. 255 (5049): 1253-5.