DMPK-Familie

Dystrophia-myotonica-Proteinkinase (DMK) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das DMPK-Gen kodiert wird. Das DMPK-Genprodukt ist eine Ser/Thr-Proteinkinase, die homolog zu MRCK, p21-aktivierter Kinase und der Rho-Kinase-Familie ist. Die Kinase liegt sowohl in membrangebundenen als auch in löslichen Formen in menschlichen linksventrikulären Proben vor. In in vitro-Studien vorgeschlagene DMPK-Substrate umfassen Phospholipide, Dihydropyridin-Rezeptoren und Myosinphosphatase-Targeting-Untereinheiten. Allerdings müssen in vivo-Methoden zur Demonstration der DMPK-Phosphorylierung dieser Substrate noch etabliert werden, und der Zusammenhang zwischen diesen Substraten und den klinischen Manifestationen der tonischen Dystrophie (DM) ist unklar.

Strukturen

Muskeldystrophie-Proteinkinase (DMPK) besteht aus einer Kinasedomäne und einer Coiled-Coil-Domäne, die an der Multimerisierung beteiligt ist. Die Kristallstruktur der DMPK-Kinasedomäne in Kombination mit dem Inhibitor Bisindolylmaleimid VIII (BIM-8) zeigt eine Dimerase, die mit einer konservierten Dimerisierungsdomäne assoziiert ist. Die Kinasedomäne allein ist in vivo nicht ausreichend für die Dimerisierung, und die Coiled-Coil-Domäne ist für die stabile Dimerbildung notwendig. Die Kinasedomäne befindet sich in einer aktiven Konformation, besitzt eine vollständig geordnete und korrekt positionierte aC-Helix, und die katalytischen Reste sind in einer zur Katalyse fähigen Konformation. Obwohl nicht phosphoryliert, bindet ein konserviertes hydrophobes Motiv an der C-terminalen Erweiterung der Kinasedomäne an das N-terminale Blatt der Kinasedomäne.

Funktionen

Muskeldystrophie-Proteinkinase (DMPK) ist eng verwandt mit anderen Kinasen, die mit Mitgliedern der Rho-Familie kleiner GTPasen interagieren. Substrate dieses Enzyms umfassen Myogenin, die Beta-Untereinheit von L-Typ-Calciumkanälen und phosphoryliertes Lemman. Das Protein könnte an der intrazellulären Kommunikation beteiligt sein. Es scheint auch die Produktion und Funktion wichtiger Strukturen innerhalb von Muskelzellen durch Interaktion mit anderen Proteinen zu regulieren. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die tonische Muskeldystrophin-Proteinkinase den Anteil des Muskelproteins namens Myosinphosphatase ausschaltet (hemmt). Myosinphosphatase spielt eine Rolle bei der Muskelanspannung (Kontraktion) und -entspannung.

Krankheiten

Muskeldystrophie-Proteinkinase (DMPK) ist eine autosomal-dominante Multisystemerkrankung, die durch fortschreitende Muskelschwäche, Muskelatrophie und Muskelsteifigkeit gekennzeichnet ist. Die Erkrankung umfasst Typ 1, verursacht durch Mutationen im Gen der tonischen Muskeldystrophie-Proteinkinase (DMPK), und Typ 2, verursacht durch Mutationen im Gen des zellulären Nukleinsäure-bindenden Proteins (CNBP). Unter diesen ist Typ 1 die häufigste Muskeldystrophie bei Erwachsenen, mit einer Inzidenz von etwa 1/8000～1/7000. Typ 2 ist selten. Am 11. Mai 2018 haben die Nationale Gesundheitskommission und fünf weitere Abteilungen gemeinsam die „Erste Liste seltener Krankheiten“ erstellt, und die ankylosierende Muskeldystrophie wurde aufgenommen.

Klinische Manifestation

Muskeldystrophie-Proteinkinase (DMPK) tritt in der Regel während der Adoleszenz auf. Das erste Symptom sind steife Muskeln in den Händen, die sich als mühsames Öffnen der Hände nach dem Fäusten äußern, und mit der Schwäche der Handmuskulatur zeigt sich eine Steifigkeit der Gesichtsmuskulatur als kräftiges Schließen der Augen und langsames Öffnen der Augen. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung führen Atrophie der Unterarm- und Handmuskulatur, Schwäche und Atrophie der Wadenmuskulatur dazu, dass der Fuß herabhängt und beim Gehen die Zehen angehoben werden. Die Atrophie der Gesichtsmuskulatur, Kaumuskulatur und Schläfenmuskulatur führt zu einem langen und schmalen Gesicht, das wie eine Axt aussieht, daher der Name „axtförmiges Gesicht“. Die Schwäche der Nackenmuskulatur erschwert das Liegen in Rückenlage. Einige Patienten haben aufgrund von Schwäche und Steifigkeit der Zungen- und Rachenmuskulatur Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken. Die tonische Muskeldystrophie Typ 2 tritt häufiger bei Frauen mit relativ milden Symptomen auf. Das erste Symptom ist Schwäche der proximalen Gliedmaßen, gefolgt von Handsteifigkeit und Muskelschmerzen. Patienten mit frühem Krankheitsbeginn zeigen häufiger Anzeichen einer Beteiligung anderer Systeme. Endokrine Störungen können sich in Diabetes, Hypothyreose und übermäßiger Schläfrigkeit äußern, Männer mit Haarausfall und Impotenz, Frauen mit unregelmäßiger Menstruation, Unfruchtbarkeit oder habitueller Fehlgeburt. Im Spätstadium der Erkrankung treten Herzschäden mit Herzklopfen, Engegefühl in der Brust und Kurzatmigkeit auf, in schweren Fällen kommt es zu Herzrhythmusstörungen; Katarakte in den Augen führen zu Sehverlust; Verstopfung bei Funktionsstörung der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Trakts; Verstopfung im zentralen Nervensystem führt zu kognitiven Beeinträchtigungen und Depressionen.

Referenz

1. Mahadevan M; et al. Myotonische Dystrophie-Mutation: eine instabile CTG-Wiederholung in der 3'-untranslatierten Region des Gens. Science. 255 (5049): 1253-5.