DYRK1A ist ein Mitglied der Familie der dual-spezifischen, durch Tyrosinphosphorylierung regulierten Kinasen (DYRK). Dieses Familienmitglied enthält eine nukleäre Lokalisationssequenz, eine Proteinkinase-Domäne, ein Leucin-Zipper-Motiv sowie 13 hochkonservierte, aufeinanderfolgende Histidin-Wiederholungen. Dieses Gen ist ein Homolog des mnb-(minibrain)-Gens der Fruchtfliege sowie des Dyrk-Gens der Ratte. Es spielt eine zentrale Rolle nicht nur in physiologischen Prozessen wie der neuronalen Entwicklung, der Zellproliferation und -differenzierung, sondern auch in der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen. Darüber hinaus ist seine Funktion in weiteren pathogenetischen Prozessen und Signaltransduktionswegen von Bedeutung. DYRK1A katalysiert die Autophosphorylierung an Serin/Threonin- und Tyrosinresten. Es könnte eine wichtige Rolle in Signalwegen spielen, die die Zellproliferation regulieren, und an der Gehirnentwicklung beteiligt sein.

Abbildung 1. Proteinstruktur von DYRK1A.

Untersuchungen zur Rolle von DYRK1A bei der Tumorentstehung

Die Rolle von DYRK1A in Tumoren ist bislang nicht abschließend geklärt. Studien zeigen, dass erwachsene Patientinnen und Patienten mit DS signifikant niedrigere Krebsraten aufweisen als gesunde Erwachsene. DYRK1A ist im Knochenmark von Patientinnen und Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) vermindert exprimiert. Eine Überexpression von DYRK1A kann die Proliferation von AML-Zellen reduzieren, indem der Anteil der Zellen in der G0/G1-Phase erhöht wird. Bei Patientinnen und Patienten mit Rezidiv ist die DYRK1A-Expression signifikant niedriger als bei neu diagnostizierten Fällen. Dies deutet darauf hin, dass DYRK1A als Tumorsuppressor fungieren kann. Andere Studien berichten jedoch, dass DYRK1A im Glioblastom (GBM) hoch exprimiert ist und seine Rolle mit dem EGFR in Zusammenhang steht. Die Inhibition von DYRK1A in frühen GBM-Zellen und neuronalen Vorläuferzellen fördert den Abbau von EGFR und reduziert dadurch signifikant die Selbsterneuerungsfähigkeit normaler sowie tumorinitiierender Zellen. Die Hemmung von DYRK1A destabilisiert EGFR und vermindert das Wachstum EGFR-abhängiger GBM. Weitere Untersuchungen zeigen, dass die Inaktivierung des Nuclear Factor of Activated T Cells (NFATc) durch DYRK1A-vermittelte Phosphorylierung die Migrationsfähigkeit von Brustkrebszellen sowie die Arzneimittelresistenz von Leukämiezellen erhöhen kann; zudem kann DYRK1A Heterochromatin-Protein 1 (HP1) an den Thr45- und Ser57-Stellen phosphorylieren, was zu einer aberranten Aktivierung der Zytokin-Genexpression und zur DS-assoziierten megakaryoblastischen Leukämie führt. Es wurde berichtet, dass DYRK1A mit mehreren weiteren Proteinen einen DREAM-Komplex bilden kann und durch Phosphorylierung von Ser28 des Proteins LIN52 die Zellteilung beendet und den Eintritt in eine Ruhephase induziert. DREAM-defiziente Mäuse zeigen Defekte in der Knorpelbildung und versterben postnatal infolge einer Hemmung der Zellproliferation.

Untersuchungen zur Rolle von DYRK1A bei anderen Erkrankungen

Für DYRK1A sind zahlreiche Substrate beschrieben, von denen die meisten in in-vitro-Kinaseaktivitätsassays bestätigt wurden; in vivo ist jedoch nur ein kleiner Teil validiert, beispielsweise Caspase-9 und Tau-Proteine. Menschliche Feten und Patientinnen und Patienten mit AD weisen vergleichbare Phosphorylierungsniveaus des Tau-Proteins auf, jedoch tritt fetales Tau nicht in polymerer Form auf und es kommt nicht zu Tauopathien. Da Insel-β-Zellen und neuronale Zellen hinsichtlich Genexpression und Entwicklung zahlreiche Gemeinsamkeiten aufweisen, hat auch die Rolle von DYRK1A in der Entwicklung der Insel-β-Zellen sowie die Veränderung der DYRK1A-Expression in murinen β-Zellen Aufmerksamkeit erlangt. Es zeigt sich, dass eine haploinsuffiziente DYRK1A-Dosierung die Anzahl der Insel-β-Zellen reduziert, das Zellvolumen abnimmt und die Zellproliferation beeinträchtigt ist. Dies weist darauf hin, dass die DYRK1A-Expression mit Diabetes assoziiert ist.

Schlussfolgerungen

Seit seiner Entdeckung wird DYRK1A als ein mit der Pathogenese von DS assoziiertes Molekül betrachtet. Mit der Vertiefung der funktionellen Forschung zeigt sich, dass es eine Schlüsselrolle bei der Entstehung verschiedener Erkrankungen spielt und zudem wesentlich an der Regulation von Zellteilung und Differenzierung beteiligt ist. Die Untersuchung von DYRK1A kann somit nicht nur potenzielle Ansätze zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie DS und AD liefern, sondern auch seine Rolle in der intrazellulären Signaltransduktion klären und weitere physiologische sowie pathophysiologische Funktionen dieses Moleküls erschließen. Die bislang berichteten Funktionen von DYRK1A konzentrieren sich überwiegend auf den Proteinkinase-Anteil; zur Funktion der C-terminalen spezifischen Wiederholungen und der spezifischen, aminosäurereichen Regionen liegen nur wenige Daten vor, und der Zusammenhang dieser besonderen Strukturelemente mit der Krankheitsentstehung ist unklar. Gleichzeitig ist DYRK1A in einigen Tumorzellen hoch exprimiert, kann jedoch auch die Entstehung bestimmter Tumoren hemmen. Ob DYRK1 an der Tumorigenese und den entsprechenden regulatorischen Signalwegen beteiligt ist und welche Rolle es bei Tumorentstehung, -entwicklung und Progressionsgrad spielt, bedarf weiterer Untersuchungen.

Referenz:

1. Park J; et al. Two key genes closely implicated with the neuropathological characteristics in Down syndrome: DYRK1A and RCAN1. BMB reports, 2009, 42(1):6-15.