DYRK1A ist ein Mitglied der bispezifischen, durch Tyrosinphosphorylierung regulierten Kinase-Familie (DYRK). Dieses Mitglied enthält eine nukleare Zielsequenz, eine Proteinkinase-Domäne, ein Leucin-Zipper-Motiv und 13 hochkonservierte, aufeinanderfolgende Histidin-Wiederholungen. Dieses Gen ist ein Homolog des Fruchtfliegen-mnb- (minibrain) Gens und des Ratten-Dyrk-Gens. Es spielt eine sehr wichtige Rolle nicht nur in physiologischen Prozessen wie der Nervenentwicklung, Zellproliferation und -differenzierung, sondern auch in der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen. Darüber hinaus ist seine Funktion bei anderen Pathogenesen und Signalwegen ebenfalls bedeutend. Es katalysiert seine eigene Phosphorylierung an Serin/Threonin- und Tyrosinresten. Es könnte eine wichtige Rolle in den Signalwegen spielen, die die Zellproliferation regulieren, und an der Gehirnentwicklung beteiligt sein.

Abbildung 1. Proteinstruktur von DYRK1A.

Untersuchung der Rolle von DYRK1A bei der Tumorbildung

Die Rolle von DYRK1A bei Tumoren ist nicht eindeutig. Studien haben gezeigt, dass erwachsene DS-Patienten signifikant niedrigere Krebsraten als gesunde Erwachsene aufweisen. DYRK1A ist im Knochenmark von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) unterexprimiert. Eine Überexpression von DYRK1A kann die Proliferation von AML-Zellen durch Erhöhung des G0/G1-Phasen-Verhältnisses verringern. Rückfällige Patienten zeigen eine signifikant niedrigere Expression von DYRK1A als neu diagnostizierte Patienten. Dies weist darauf hin, dass DYRK1A als Tumorsuppressor verwendet werden kann. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass DYRK1A in Glioblastomen (GBM) hoch exprimiert ist und seine Rolle mit EGFR zusammenhängt. Die Hemmung von DYRK1A in frühen GBM-Zellen und neuronalen Vorläuferzellen fördert den Abbau von EGFR und verringert die Selbst-Erneuerungsfähigkeit normaler und tumorbildender Zellen signifikant. Die Hemmung von DYRK1A macht EGFR instabil und reduziert das Wachstum von EGFR-abhängigem GBM. Weitere Studien haben gezeigt, dass die Inaktivierung des nukleären Faktors aktivierter T-Zellen (NFATc) durch Phosphorylierung von DYRK1A die Migrationsfähigkeit von Brustkrebszellen und die Arzneimittelresistenz von Leukämiezellen verbessern kann; DYRK1A kann das Heterochromatin-Protein an den Thr45- und Ser57-Stellen von 1 (Heterochromatin-Protein 1, HP1) phosphorylieren, was eine abnormale Aktivierung der Zytokin-Genexpression verursacht und zu DS-assoziierter megakaryotischer Leukämie führt. Es wurde berichtet, dass DYRK1A einen DREAM-Komplex mit mehreren anderen Proteinen bilden kann und die Zellteilung durch Phosphorylierung von Ser28 des Proteins LIN52 beendet und in die Ruhephase übergeht. DREAM-defiziente Mäuse zeigen Defekte in der Knorpelbildung und postnatale Todesfälle aufgrund der Hemmung der Zellproliferation.

Untersuchung der Rolle von DYRK1A bei anderen Krankheiten

DYRK1A hat viele Substrate, von denen die meisten in In-vitro-Kinaseaktivitätsexperimenten bestätigt wurden, aber nur ein kleiner Teil wurde in vivo bestätigt, wie Caspase-9 und Tau-Proteine. Menschliche Föten und AD-Patienten haben ähnliche Phosphorylierungsniveaus des Tau-Proteins, aber das fetale Tau-Protein tritt nicht in Polymerform oder als Tau-Erkrankung auf. Da es viele Ähnlichkeiten zwischen Insel-β-Zellen und neuronalen Zellen in der Genexpression und Entwicklung gibt, hat auch die Rolle von DYRK1A in der Entwicklung von Insel-β-Zellen und die Veränderungen der DYRK1A-Expression in Maus-β-Zellen Aufmerksamkeit erregt. Es zeigt sich, dass eine unzureichende Einzeldosis von DYRK1A die Anzahl der Insel-β-Zellen reduziert, das Zellvolumen kleiner wird und die Zellproliferation beeinträchtigt ist. Dies zeigt, dass die Expression von DYRK1A mit Diabetes in Zusammenhang steht.

Schlussfolgerungen

Seit seiner Entdeckung wird das DYRK1A-Molekül als ein mit der Pathogenese von DS assoziiertes Molekül betrachtet. Mit der Vertiefung der funktionellen Forschung wurde festgestellt, dass es eine Schlüsselrolle beim Auftreten verschiedener Krankheiten spielt und auch eine wichtige Rolle bei der Regulation der Zellteilung und -differenzierung einnimmt. Es zeigt sich, dass die Untersuchung von DYRK1A nicht nur eine potenzielle Methode zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie DS und AD bieten kann, sondern auch seine Rolle bei der intrazellulären Signaltransduktion klären und weitere physiologische und pathologische Funktionen des Moleküls erforschen kann. Die derzeit berichteten Funktionen von DYRK1A konzentrieren sich auf seinen Proteinkinase-Anteil, und es gibt nur wenige Berichte über die Funktion seiner C-terminalen speziellen Wiederholungen und spezifischen aminosäurereichen Regionen; der Zusammenhang zwischen diesen speziellen Strukturen und dem Auftreten von Krankheiten ist unklar. Gleichzeitig wird DYRK1A auch in einigen Tumorzellen hoch exprimiert, kann aber auch das Auftreten bestimmter Tumoren hemmen. Ob DYRK1 an der Tumorentstehung und den entsprechenden Regulationswegen beteiligt ist und welche Rolle es bei der Tumorentstehung, -bildung und dem Grad der Verschlechterung spielt, bedarf weiterer Untersuchungen.

Referenz:

1. Park J; et al. Zwei Schlüsselmoleküle, die eng mit den neuropathologischen Merkmalen des Down-Syndroms verbunden sind: DYRK1A und RCAN1. BMB reports, 2009, 42(1):6-15.