DYRK1A ist ein Mitglied der bispezifischen, tyrosinphosphorylierenden regulierten Kinase (DYRK) Familie. Dieses Mitglied enthält eine nukleare Zielsequenz, eine Proteinkinase-Domäne, ein Leucin-Zipper-Motiv und 13 aufeinanderfolgende, hochkonservierte Histidin-Wiederholungen. Dieses Gen ist ein Homolog des Fruchtfliegen-gens mnb (minibrain) und des Ratten-Dyrk-Gens. Es spielt eine sehr wichtige Rolle nicht nur in physiologischen Prozessen wie der Nervenentwicklung, Zellproliferation und Differenzierung, sondern auch in der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen. Darüber hinaus ist seine Funktion in anderen Pathogenese- und Signalwegen ebenfalls wichtig. Es katalysiert seine eigene Phosphorylierung an Serin/Threonin- und Tyrosin-Resten. Es könnte eine wichtige Rolle in den Signalwegen spielen, die die Zellproliferation regulieren, und könnte an der Gehirnentwicklung beteiligt sein.

Abbildung 1. Proteinstruktur von DYRK1A.

Studie zur Rolle von DYRK1A bei der Tumorbildung

Die Rolle von DYRK1A in Tumoren ist unklar. Studien haben ergeben, dass erwachsene DS-Patienten signifikant niedrigere Krebsraten haben als normale Erwachsene. DYRK1A ist in den Knochenmark von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) unterexpressiert. Eine Überexpression von DYRK1A kann die Proliferation von AML-Zellen durch Erhöhung des G0/G1-Phasenverhältnisses reduzieren. Rückfallpatienten haben signifikant niedrigere Expression von DYRK1A als neu diagnostizierte Patienten. Dies deutet darauf hin, dass DYRK1A als Tumorsuppressor verwendet werden kann. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass DYRK1A in Glioblastomen (GBM) hoch exprimiert ist und seine Rolle mit EGFR in Verbindung steht. Die Hemmung von DYRK1A in frühen GBM-Zellen und neuralen Vorläuferzellen fördert den Abbau von EGFR, was die Selbstverjüngungsfähigkeit normaler und tumorbildender Zellen signifikant reduziert. Die Hemmung von DYRK1A macht EGFR instabil und reduziert das Wachstum von EGFR-abhängigen GBM. Weitere Studien haben gezeigt, dass die Inaktivierung des nuklearen Faktors aktivierter T-Zellen (NFATc) durch Phosphorylierung von DYRK1A die Migrationsfähigkeit von Brustkrebszellen und die Arzneimittelresistenz von Leukämiezellen verbessern kann; DYRK1A kann das Heterochromatin-Protein Thr45 und Ser57-Stellen von 1 (Heterochromatin-Protein 1, HP1) phosphorylieren, was zu einer abnormalen Aktivierung der Zytokingenexpression führte und DS-assoziierte megakaryotische Leukämie verursachte. Es wurde berichtet, dass DYRK1A einen DREAM-Komplex mit mehreren anderen Proteinen bilden kann und die Zellteilung beendet und in die Ruhephase eintritt, indem es Ser28 des Proteins LIN52 phosphoryliert. DREAM-defiziente Mäuse zeigen Defekte in der Knorpelbildung und postnatale Todesfälle aufgrund der Hemmung der Zellproliferation.

Studie zur Rolle von DYRK1A in anderen Krankheiten

Es gibt viele Substrate für DYRK1A, von denen die meisten in in vitro Kinase-Aktivitätsexperimenten bestätigt wurden, aber nur ein kleiner Teil in vivo, wie Caspase-9 und Tau-Proteine. Menschliche Feten und AD-Patienten haben ähnliche Phosphorylierungsniveaus von Tau-Proteinen, aber fetales Tau-Protein erscheint nicht in polymerer Form oder Tau-Erkrankung. Da es viele Ähnlichkeiten zwischen Insel-β-Zellen und neuronalen Zellen in der Genexpression und Entwicklung gibt, hat die Rolle von DYRK1A in der Entwicklung von Insel-β-Zellen und die Veränderungen in der Expression von DYRK1A in Maus-β-Zellen ebenfalls Aufmerksamkeit erregt. Es zeigt sich, dass eine unzureichende Einzeldosis von DYRK1A die Anzahl der Insel-β-Zellen reduziert, das Zellvolumen kleiner wird und die Zellproliferation beeinträchtigt wird. Dies zeigt, dass die Expression von DYRK1A mit Diabetes in Verbindung steht.

Schlussfolgerungen

Seit seiner Entdeckung wird das DYRK1A-Molekül als ein Molekül betrachtet, das mit der Pathogenese von DS in Verbindung steht. Mit der Vertiefung seiner Funktionsforschung wird festgestellt, dass es eine Schlüsselrolle bei der Entstehung verschiedener Krankheiten spielt und auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellteilung und Differenzierung spielt. Es ist zu erkennen, dass die Untersuchung von DYRK1A nicht nur eine potenzielle Methode zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie DS und AD bieten kann, sondern auch seine Rolle in der intrazellulären Signalübertragung klärt und andere physiologische und pathologische Funktionen des Moleküls erforscht. Derzeit konzentrieren sich die berichteten Funktionen von DYRK1A auf seinen Teil der Proteinkinase, und es gibt nur wenige Berichte über die Funktion seiner C-terminalen speziellen Wiederholungen und spezifischen, amino-säurereichen Regionen, und die Korrelation zwischen diesen speziellen Strukturen und dem Auftreten von Krankheiten ist unklar. Gleichzeitig ist DYRK1A auch in einigen Tumorzellen hoch exprimiert, kann jedoch auch das Auftreten einiger Tumoren hemmen. Ob DYRK1 an der Tumorentstehung und den entsprechenden Regulationswegen beteiligt ist und welche Rolle es bei der Tumorentstehung, -bildung und dem Grad der Verschlechterung spielt, bedarf weiterer Studien.

Referenz:

1. Park J; et al. Two key genes closely implicated with the neuropathological characteristics in Down syndrome: DYRK1A and RCAN1. BMB reports, 2009, 42(1):6-15.