Familie der dualspezifischen, durch Tyrosin-(Y)-Phosphorylierung regulierten Kinasen (DYRK)

Die dualspezifische, durch Tyrosinphosphorylierung regulierte Kinase 1A (DYRK1A) ist eine bedeutende Proteinkinase, die eng mit der Entstehung des Down-Syndroms assoziiert ist und im Verlauf der Evolution hochkonserviert blieb. DYRK1A ist an physiologischen Prozessen wie der Neuroentwicklung, der Zellproliferation und -differenzierung sowie der Tumorentstehung beteiligt und spielt zudem eine Rolle in der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen. Darüber hinaus kommt DYRK1A auch eine wichtige Funktion in der Pathogenese und der Regulation von Signaltransduktionswegen weiterer Erkrankungen zu.

Abbildung 1. Proteinstruktur von DYRK1A.

Molekulare Struktur und Genkartierung von DYRK1A

DYRK1A gehört zur DYRK-Familie und ist evolutionär hochkonserviert. Bei Säugetieren existieren fünf unterschiedliche Subtypen der DYRK-Familie. Innerhalb dieser Familie ist ausschließlich DYRK1A in der DSCR-Region des humanen Chromosoms 21 lokalisiert. DYRK1A wird durch das Gen dyrk1a exprimiert; das kodierte reife Protein besteht aus 763 Aminosäuren und umfasst eine Proteinkinase-Domäne (Protein Kinase Domain) sowie weitere charakteristische Strukturelemente, darunter Poly-Ser-, Poly-His- und Ser/Thr-reiche Regionen. DYRK1A kann ein Tyrosinrest innerhalb des Moleküls autophosphorylieren oder eine spezifische Sequenz in einem exogenen Substrat direkt erkennen und dieses phosphorylieren.

Zelluläre Lokalisation von DYRK1A und Gewebeverteilung

DYRK1A weist in frühen Stadien der Embryonalentwicklung ein hohes Expressionsniveau auf, das in späteren Entwicklungsphasen abnimmt. Die Gewebeverteilung von DYRK1A ist sehr breit, mit der höchsten Abundanz im Kleinhirn, im Riechkolben und im Hippocampus; auf zellulärer Ebene ist DYRK1A überwiegend im Zellkern lokalisiert. Es handelt sich um ein evolutionär stark konserviertes nukleäres Protein.

Molekularer Mechanismus und physiologische Funktionen von DYRK1A

Als Proteinkinase verfügt DYRK1A über ein sehr breites Substratspektrum. Berichten zufolge umfassen DYRK1A-Substrate sowohl nukleäre als auch zytoplasmatische Proteine, darunter: Transkriptionsfaktoren (NFAT), Spleißfaktoren (Cyclin L2), Translationsfaktoren (eIF2Be), Verbindungs-/Junction-Proteine (Dynamin I) sowie weitere Effektorproteine (Caspase-9) u. a. Die Substratdiversität spiegelt die Vielfalt der physiologischen Funktionen dieses Proteins wider. Es gibt Hinweise darauf, dass DYRK1A in mehreren Signalwegen (Wnt, Notch) eine wichtige Rolle spielt. Studien zeigen, dass zahlreiche relevante Proteine als Substrate für DYRK1A dienen können und durch DYRK1A reguliert werden, wodurch sie an vielfältigen biologischen Prozessen in Zellen beteiligt sind. Beispielsweise kann DYRK1A direkt die Ser-10-Stelle des cyclinabhängigen Kinaseinhibitors p27^kip1 phosphorylieren und p27 stabilisieren, wodurch dessen intrazellulärer Gehalt erhöht wird. p27 wird durch cdkn1b (cyclin-dependent kinase inhibitor 1B) kodiert und ist ein Zellzyklus-Regulatorprotein, das nach Aktivierung den Zellzyklus beenden kann. DYRK1A kann zudem direkt die Thr-286-Stelle von Cyclin D1 phosphorylieren und den Abbau von Cyclin D1 fördern, wodurch dessen intrazellulärer Gehalt reduziert wird. Cyclin D1 ist ein positiver Regulator der Zellteilung und beteiligt sich an der Regulation des Zellzyklus über den NOTCH-Signalweg. Durch die Phosphorylierung zellzyklusrelevanter Substrate kann DYRK1A die Zellproliferation und -differenzierung regulieren.

Schlussfolgerungen

In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte in der Funktions- und Mechanismenforschung zu DYRK1A erzielt. Dennoch bleiben zahlreiche Fragestellungen offen: Wirkt DYRK1A in Signalwegen direkt oder indirekt? Wird die Rolle von DYRK1A bei der Entstehung unterschiedlicher Tumorentitäten ausschließlich durch seine Substrate bestimmt, oder sind weitere Signalwege involviert? Und wie beeinflusst die spezielle terminale Struktur die Aktivität der Proteinkinase? Die Klärung dieser Fragen kann wesentlich zur Aufklärung der molekularen Mechanismen biologischer Funktionen beitragen. Die Aufklärung des molekularen Wirkmechanismus von DYRK1A ist von großer Bedeutung für Prävention und Therapie tumorassoziierter Erkrankungen.

Literatur:

1. Park J; et al. Two key genes closely implicated with the neuropathological characteristics in Down syndrome: DYRK1A and RCAN1. BMB reports, 2009, 42(1):6-15.