Dual-spezifische Tyrosin-(Y)-Phosphorylierung regulierte Kinase (DYRK)-Familie

Dual-substratspezifische, tyrosin-phosphorylierungsregulierte Kinase 1A (DYRK1A) ist eine wichtige Proteinkinase, die eng mit der Entwicklung des Down-Syndroms verbunden und in der Evolution sehr konserviert ist. DYRK1A ist an physiologischen Prozessen wie der Neuroentwicklung, Zellproliferation und -differenzierung sowie der Tumorentstehung beteiligt, ebenso wie an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen. Darüber hinaus spielt DYRK1A auch eine wichtige Rolle bei der Pathogenese und der Regulation von Signalwegen anderer Krankheiten.

Abbildung 1. Proteinstruktur von DYRK1A.

Molekularstruktur und Genkartierung von DYRK1A

DYRK1A gehört zur DYRK-Familie. DYRK1A ist in der Evolution hoch konserviert. Es gibt fünf verschiedene Subtypen der DYRK-Familie bei Säugetieren. In der Familie ist nur DYRK1A im DSCR-Bereich des menschlichen Chromosoms 21 lokalisiert. DYRK1A wird durch das Gen dyrk1a exprimiert, und das kodierte reife Protein besteht aus 763 Aminosäuren, einschließlich einer Proteinkinase-Domäne (Protein Kinase Domain) und einigen anderen speziellen Strukturen, darunter Poly-Ser, Poly-Hi, Ser/Thr-reich. DYRK1A kann ein Tyrosinrest im Molekül autophosphorylieren oder direkt eine spezifische Sequenz auf einem exogenen Substrat erkennen und das Substrat phosphorylieren.

Zelluläre Lokalisation von DYRK1A und seine Verteilung in Geweben

DYRK1A weist in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung ein hohes Expressionsniveau auf, aber seine Expression nimmt in den späteren Stadien der Embryonalentwicklung ab. Die Expressionsverteilung von DYRK1A in Geweben ist sehr umfangreich, aber am häufigsten kommt es im Kleinhirn, Riechkolben und Hippocampus vor, und im Zellkern ist es am stärksten vertreten. Es handelt sich um ein sehr konservativ entwickeltes Kernprotein.

Molekularer Mechanismus und physiologische Funktionen von DYRK1A

Als Proteinkinase hat DYRK1A eine sehr breite Palette von Substraten. Berichten zufolge sind die Substrate von DYRK1A sowohl nukleäre als auch zytoplasmatische Proteine, darunter: Transkriptionsfaktor (NFAT), Spleißfaktor (cyclin L2), Translationsfaktor (eIF2Be), Verbindungsprotein (dynamin I) und einige andere Wirkproteine (caspase-9) und so weiter. Die Vielfalt der Substrate spiegelt die Vielfalt der physiologischen Funktionen des Proteins wider. Es gibt Hinweise darauf, dass DYRK1A eine wichtige Rolle in mehreren Signalwegen (Wnt, Notch) spielt. Studien haben gezeigt, dass es viele wichtige Proteine gibt, die als Substrate für DYRK1A dienen und von diesem reguliert werden, um an verschiedenen biologischen Prozessen in Zellen teilzunehmen. Zum Beispiel kann DYRK1A die Ser-10-Stelle des zyklusabhängigen Kinaseinhibitors p27kip1 direkt phosphorylieren und p27 stabilisieren, um dessen intrazellulären Gehalt zu erhöhen. P27 wird durch cdkn1b (cyclin-dependent kinase inhibitor 1B) kodiert, welches ein Zellzyklus-regulatorisches Protein ist, das nach Aktivierung den Zellzyklus beenden kann; DYRK1A kann die Thr-286-Stelle von Cyclin D1 direkt phosphorylieren und den Abbau von Cyclin D1 fördern, um dessen intrazellulären Gehalt zu verringern. Cyclin D1 ist ein positiver Regulator der Zellteilung und beteiligt sich am NOTCH-Signalweg zur Regulierung des Zellzyklus. DYRK1A kann die Zellproliferation und -differenzierung durch Phosphorylierung von Substraten, die mit dem Zellzyklus zusammenhängen, regulieren.

Schlussfolgerungen

In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Funktionsforschung und im Mechanismus des DYRK1A-Moleküls erzielt. Es gibt jedoch noch viele zu lösende Probleme: Spielt DYRK1A eine direkte oder indirekte Rolle im Signalweg? Wird die Rolle von DYRK1A bei der Entstehung verschiedener Tumoren ausschließlich durch sein Substrat bestimmt oder sind noch weitere Signalwege beteiligt? Wie beeinflusst die spezielle terminale Struktur die Aktivität von Proteinkinasen? Die Lösung dieser Probleme könnte eine wichtige Rolle bei der Aufklärung des molekularen Mechanismus der molekularbiologischen Funktion spielen. Die Aufklärung des molekularen Mechanismus von DYRK1A hat eine tiefgreifende Bedeutung für die Prävention und Behandlung tumorassoziierter Erkrankungen.

Referenz:

1. Park J; et al. Zwei Schlüsselmoleküle, die eng mit den neuropathologischen Merkmalen des Down-Syndroms verbunden sind: DYRK1A und RCAN1. BMB reports, 2009, 42(1):6-15.