Dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulierte Kinase (DYRK) Familie

Dual-Substrat-spezifische Tyrosin-Phosphorylierung-regulierte Kinase 1A (DYRK1A) ist eine wichtige Proteinkinase, die eng mit der Entwicklung des Down-Syndroms verbunden ist und in der Evolution sehr konservativ ist. DYRK1A ist an physiologischen Prozessen wie Neuroentwicklung, Zellproliferation und -differenzierung sowie Tumorigenese beteiligt und spielt auch eine Rolle in der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen. Darüber hinaus spielt DYRK1A auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese und der Regulierung von Signalwegen anderer Krankheiten.

Abbildung 1. Proteinstruktur von DYRK1A.

Molekulare Struktur und Genkartierung von DYRK1A

DYRK1A gehört zur DYRK-Familie. DYRK1A ist in der Evolution hoch konservativ. Es gibt fünf verschiedene Subtypen der DYRK-Familie bei Säugetieren. In der Familie befindet sich nur DYRK1A im DSCR-Bereich des menschlichen Chromosoms 21. DYRK1A wird vom Gen dyrk1a exprimiert, und das kodierte reife Protein besteht aus 763 Aminosäuren, einschließlich einer Proteinkinase-Domäne (Protein Kinase Domain) und einigen anderen speziellen Strukturen, einschließlich Poly-Ser, Poly-Hi, Ser/Thr-reich. DYRK1A kann eine Tyrosin-Rest in dem Molekül autophosphorylieren oder direkt eine spezifische Sequenz erkennen, die auf ein exogenes Substrat wirkt und das Substrat phosphoryliert.

Zelllokalisierung von DYRK1A und seine Verteilung in Geweben

DYRK1A hat ein hohes Expressionsniveau in den frühen Stadien der embryonalen Entwicklung, aber seine Expression nimmt in den späteren Stadien der Embryonalentwicklung ab. Die Expressionsverteilung von DYRK1A in Geweben ist sehr umfangreich, aber am häufigsten in dem Kleinhirn, dem Riechkolben und dem Hippocampus, und der Zellkern ist am häufigsten in den Zellen. Es ist ein sehr konservativ entwickeltes nukleäres Protein.

Molekularer Mechanismus und physiologische Funktionen von DYRK1A

Als Proteinkinase hat DYRK1A ein sehr breites Spektrum an Substraten. Berichten zufolge sind die Substrate von DYRK1A sowohl nukleäre als auch zytoplasmatische Proteine, einschließlich: Transkriptionsfaktor (NFAT), Spleißfaktor (Cyclin L2), Übersetzungsfaktor (eIF2Be), Verbindungsprotein (Dynamin I) und einige andere Effektorproteine (Caspase-9) usw. Die Vielfalt der Substrate spiegelt die Vielfalt der physiologischen Funktionen des Proteins wider. Es gibt Hinweise darauf, dass DYRK1A eine wichtige Rolle in mehreren Signalwegen (Wnt, Notch) spielt. Studien haben gezeigt, dass es viele wichtige Proteine gibt, die als Substrate für DYRK1A verwendet werden können und durch sie reguliert werden, um an einer Vielzahl biologischer Prozesse in Zellen teilzunehmen. Zum Beispiel kann DYRK1A direkt die Ser-10-Stelle des zyklenabhängigen Kinase-Inhibitors p27kip1 phosphorylieren und p27 stabilisieren, um seinen intrazellulären Gehalt zu erhöhen. P27 wird von cdkn1b (zyklisch abhängiger Kinase-Inhibitor 1B) kodiert, der ein regulatorisches Protein des Zellzyklus ist, das den Zellzyklus nach Aktivierung beenden kann; DYRK1A kann direkt die Thr-286-Stelle von Cyclin D1 phosphorylieren und den Abbau von Cyclin D1 fördern, um seinen intrazellulären Gehalt zu reduzieren. Cyclin D1 ist ein positiver Regulator der Zellteilung und beteiligt sich an dem NOTCH-Weg, der den Zellzyklus reguliert. DYRK1A kann die Zellproliferation und -differenzierung durch Phosphorylierung von Substraten, die mit dem Zellzyklus in Verbindung stehen, regulieren.

Schlussfolgerungen

In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der funktionalen Forschung und dem Mechanismus des DYRK1A-Moleküls erzielt. Es gibt jedoch noch viele Probleme zu lösen: Spielt DYRK1A eine direkte oder indirekte Rolle im Signalweg? Wird die Rolle von DYRK1A bei der Bildung verschiedener Tumoren ausschließlich durch sein Substrat bestimmt oder sind mehr andere Signalwege beteiligt? Wie beeinflusst die spezielle terminale Struktur die Aktivität von Proteinkinasen? Die Lösung dieser Probleme könnte eine wichtige Rolle bei der Aufklärung des molekularen Mechanismus der molekularbiologischen Funktion spielen. Die Aufklärung des molekularen Mechanismus von DYRK1A hat tiefgreifende Bedeutung für die Prävention und Behandlung von tumorassoziierten Erkrankungen.

Referenz:

1. Park J; et al. Two key genes closely implicated with the neuropathological characteristics in Down syndrome: DYRK1A and RCAN1. BMB reports, 2009, 42(1):6-15.