Die DYRK2-Kinase ist ein Enzym, das durch das DYRK2-Gen beim Menschen kodiert wird. DYRK2 ist ein Mitglied der Klasse-II-DYRK-Proteinfamilie und ein wichtiger Regulator von p53, das an Ser46 phosphoryliert werden kann und dadurch Apoptose als Reaktion auf DNA-Schäden induziert. Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass DYRK2 die G1/S-Übergangsphase, die epithelial-mesenchymale Transition und die Stammzelleigenschaften in menschlichen Krebszellen reguliert. DYRK2 scheint auch eine Rolle bei der Gewebeentwicklung von niederen Eukaryoten zu spielen. DYRK2 gehört zu einer Familie von Proteinkinasen, deren Mitglieder möglicherweise an Zellwachstum und -entwicklung beteiligt sind. Diese Familie ist durch die strukturelle Ähnlichkeit ihrer Kinasedomänen und ihre Fähigkeit zur Autophosphorylierung an Tyrosinresten definiert. DYRK2 hat in vitro eine Autophosphorylierung von Tyrosin sowie eine katalytische Phosphorylierung der Histone H3 und H2B gezeigt. Die beiden Isoformen von DYRK2 wurden getrennt. Die Hauptisoform, Isoform 1, weist einen fehlenden 5'-Ende-Insert auf.

Abbildung 1. Proteinstruktur von DYRK2.

Regulation der Zelldifferenzierung

Bei DYRK ist bekannt, dass DYRK1A eine wichtige Rolle bei der Förderung der neuronalen Differenzierung im sich entwickelnden Kortex spielt. Es gibt jedoch nur wenige Berichte über das raumzeitliche Expressionsmuster und die Funktion von DYRK2 in der Entwicklung von Säugetieren. Hier versuchen wir, die Belege für DYRK2 in der Entwicklung und Zelldifferenzierung mehrerer Spezies zusammenzufassen. Obwohl die Dyrk2-ineffektive Fliege homozygot ist und keinen sichtbaren Phänotyp aufweist, zeigt der Mutant einen molekularen Mechanismus der Schädigung sowohl im olfaktorischen Verhalten (Reaktion auf Geruchsaversion) als auch im visuellen System (Lichttransduktionsaktivität). Wie DYRK2 das Sehvermögen und die olfaktorischen Reaktionen reduziert, bleibt unklar. Diese auf Knockout basierende Analyse legt jedoch nahe, dass DYRK2 sicherlich an der Gewebeentwicklung beteiligt ist.

Reguliert den Zellzyklus als Promotor von GSK3

DYRK2 wirkt auch als Starterkinase für GSK3, eine Serin/Threonin-Kinase. In einem hierarchischen Phosphorylierungssystem kann die Effizienz der GSK3-Substratphosphorylierung durch Initiierungsphosphorylierung stark verbessert werden. Als Starterkinase kann DYRK2 c-Jun direkt an Ser24 und c-Myc an Ser62 phosphorylieren und reguliert so die G1/S-Umwandlung zu onkogenen Transkriptionsfaktoren (Abbildung 2). Diese Phosphorylierungsstellen fördern die nachfolgende Phosphorylierung durch GSK3. GSK3-phosphoryliertes c-Jun und c-Myc werden vom Skp1-cullin-F-box-Protein-Komplex (SCF), einem durch Ubiquitin-Ligase vermittelten Abbausystem, erkannt und ubiquitiniert. Im SCF-System erkennen zwei Phosphorylierungsstellen Starter- und Prozesskinasen F-Box-Proteine (wie F-Box und Protein 7 (Fbw7) mit WD-40-Repeat-Domäne) und werden durch das Ubiquitin-Proteasom-System ausgelöst. Der Proteinabbau ist essenziell. Diese Belege zeigen, dass DYRK2 den Zellzyklus reguliert, indem es die Erneuerung von Zielproteinen durch das Ubiquitin-Proteasom-Abbausystem steuert.

Schlussfolgerungen

Unter Berücksichtigung von In-vitro- und Xenograft-Studien sowie der Herunterregulierung von DYRK2 in Tumorproben ist DYRK2 ein wichtiger Kandidat für die Tumorunterdrückung und könnte das Potenzial für neue Antikrebs-Gene besitzen. Besonders in Brusttumorzellen ist jedoch noch umstritten, ob DYRK2 als Tumorsuppressorgen oder Onkogen fungiert, und es bedarf weiterer Forschung. Im Gegensatz zu Tumorzellen ist über die Funktion von DYRK2 in der Entwicklung von Säugetieren wenig bekannt. Einige Hinweise deuten jedoch darauf hin, dass DYRK2 die Aktivierung und den schnellen Abbau von Zielproteinen in mehreren Spezies reguliert. Diese Hinweise lassen vermuten, dass DYRK2 auch an der schnellen Differenzierung und am Zytoskelettgewebe von Säugetieren beteiligt ist. Weitere In-vivo-Studien sind erforderlich, wie die Identifizierung der raumzeitlichen Expressionsmuster von Dyrk2 und Methoden mit Knockout-Tieren, die neue Einblicke in die Mechanismen von DYRK2 bei der Entwicklung von Säugetieren und dem Fortschreiten von Krebs liefern werden.

Referenzen:

1. Becker W; et al. Sequenzeigenschaften, subzelluläre Lokalisation und Substratspezifität von DYRK-verwandten Kinasen, einer neuartigen Familie von Protein-Kinasen mit dualer Spezifität. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Mehrfache Funktionen von DYRK2 in Krebs und Gewebeentwicklung. FEBS Letters. 2019.