DYRK2-Kinase ist ein Enzym, das durch das DYRK2-Gen beim Menschen kodiert wird. DYRK2 ist ein Mitglied der Klasse II DYRK-Familie von Proteinen und ein wichtiger Regulator von p53, das an Ser46 phosphorylieren kann und somit Apoptose als Reaktion auf DNA-Schäden induziert. Darüber hinaus haben aktuelle Studien gezeigt, dass DYRK2 den G1/S-Übergang, die epithelial-mesenchymale Transition und die Stammzelligkeit in menschlichen Krebszellen reguliert. DYRK2 scheint auch eine Rolle in der Gewebeentwicklung von niederen Eukaryoten zu spielen. DYRK2 gehört zu einer Familie von Proteinkinasen, deren Mitglieder möglicherweise an Zellwachstum und -entwicklung beteiligt sind. Diese Familie ist durch die strukturelle Ähnlichkeit ihrer Kinase-Domänen und ihre Fähigkeit zur Autophosphorylierung an Tyrosin-Resten definiert. DYRK2 hat in vitro Autophosphorylierung von Tyrosin und katalytische Phosphorylierung von Histonen H3 und H2B gezeigt. Die beiden Isoformen von DYRK2 wurden getrennt. Die Hauptisoform, Isoform 1, fehlt ein 5'-Ende-Inserat.

Abbildung 1. Proteinstruktur von DYRK2.

Regulation der Zell-Differenzierung

Bei DYRK ist bekannt, dass DYRK1A eine wichtige Rolle bei der Förderung der neuronalen Differenzierung im sich entwickelnden Großhirnrinde spielt. Es gibt jedoch nur wenige Berichte über das spatiotemporale Expressionsmuster und die Funktion von DYRK2 in der Entwicklung von Säugetieren. Hier versuchen wir, die Beweise für DYRK2 in der Entwicklung und Zell-Differenzierung mehrerer Arten zusammenzufassen. Obwohl die Dyrk2-ineffektive Fliege homozygot ist und keinen sichtbaren Phänotyp aufweist, zeigt der Mutant einen molekularen Mechanismus der Schädigung sowohl im olfaktorischen Verhalten (Reaktion auf Abneigung gegen Gerüche) als auch im visuellen System (Lichttransduktionsaktivität). DYRK2 reduziert das Sehen, und die olfaktorischen Reaktionen bleiben unklar. Diese Analyse auf Knockout-Basis deutet jedoch darauf hin, dass DYRK2 sicherlich an der Gewebeentwicklung beteiligt ist.

Reguliert den Zellzyklus als Promotor von GSK3

DYRK2 fungiert auch als Starterkinase für GSK3, eine Serin/Threonin-Kinase. In einem hierarchischen Phosphorylierungssystem kann die Effizienz der Phosphorylierung von GSK3-Substraten erheblich verbessert werden, indem die Phosphorylierung initiiert wird. Als Starterkinase kann DYRK2 c-Jun direkt an Ser24 und c-Myc an Ser62 phosphorylieren und somit den G1/S-Übergang zu onkogenen Transkriptionsfaktoren regulieren (Abbildung 2). Diese Phosphorylierungsstellen fördern die nachfolgende Phosphorylierung von GSK3. GSK3-phosphoryliertes c-Jun und c-Myc werden vom Skp1-Cullin-F-Box-Protein-Komplex (SCF), einem ubiquitinligase-vermittelten Abbausystem, erkannt und ubiquitiniert. Im SCF-System lösen zwei Phosphorylierungsstellen aus und verarbeiten Kinasen, die F-Box-Proteine (wie F-Box und Protein 7 (Fbw7), das die WD-40-Wiederholungsdomäne enthält) erkennen und durch das Ubiquitin-Proteasom-System ausgelöst werden. Der Proteinabbau ist entscheidend. Diese Beweise deuten darauf hin, dass DYRK2 den Zellzyklus reguliert, indem es die Erneuerung von Zielproteinen durch das Ubiquitin-Proteasom-Abbausystem reguliert.

Schlussfolgerungen

Unter Berücksichtigung von in vitro- und Xenotransplantationsstudien sowie der Herunterregulierung von DYRK2 in Tumorproben ist DYRK2 ein wichtiger Kandidat für die Tumorsuppression und könnte das Potenzial für neue Antikrebs-Gene haben. Ob DYRK2 jedoch insbesondere in Brusttumorzellen als Tumorsuppressorgen oder Onkogen fungiert, ist nach wie vor umstritten und bedarf weiterer Forschung. Im Gegensatz zu Tumorzellen ist wenig über die Funktion von DYRK2 in der Entwicklung von Säugetieren bekannt. Einige Beweise unterstützen jedoch, dass DYRK2 die Aktivierung und schnelle Degradation von Zielproteinen in mehreren Arten reguliert. Diese Beweise lassen vermuten, dass DYRK2 auch an der schnellen Differenzierung und dem Zytoskelettgewebe von Säugetieren beteiligt ist. Weitere in vivo-Studien sind erforderlich, wie die Identifizierung der spatiotemporalen Expressionsmuster von Dyrk2 und Methoden unter Verwendung von Knockout-Tieren, die neue Einblicke in die Mechanismen von DYRK2 in der Entwicklung von Säugetieren und dem Krebsfortschritt bieten werden.

Referenzen:

1. Becker W; et al. Sequence characteristics, subcellular localization, and substrate specificity of DYRK-related kinases, a novel family of dual specificity protein kinases. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Multiple functions of DYRK2 in cancer and tissue development. FEBS Letters. 2019.