Die DYRK2-Kinase ist ein Enzym, das beim Menschen durch das DYRK2-Gen kodiert wird. DYRK2 ist ein Mitglied der Klasse-II-DYRK-Proteinfamilie und ein zentraler Regulator von p53, das an Ser46 phosphoryliert werden kann und dadurch als Reaktion auf DNA-Schäden Apoptose induziert. Darüber hinaus haben jüngste Studien gezeigt, dass DYRK2 in humanen Krebszellen den G1/S-Übergang, die epithelial-mesenchymale Transition sowie Stammzell-Eigenschaften (Stemness) reguliert. DYRK2 scheint zudem eine Rolle in der Gewebeentwicklung niederer Eukaryoten zu spielen. DYRK2 gehört zu einer Familie von Proteinkinasen, deren Mitglieder an Zellwachstum und -entwicklung beteiligt sein können. Diese Familie ist durch die strukturelle Ähnlichkeit ihrer Kinasedomänen und ihre Fähigkeit zur Autophosphorylierung an Tyrosinresten definiert. Für DYRK2 wurde in vitro eine Autophosphorylierung an Tyrosin sowie eine katalytische Phosphorylierung der Histone H3 und H2B nachgewiesen. Die beiden Isoformen von DYRK2 wurden getrennt charakterisiert. Die Hauptisoform, Isoform 1, weist keine Insertion am 5'-Ende auf.

Abbildung 1. Proteinstruktur von DYRK2.

Regulation der Zelldifferenzierung

Innerhalb der DYRK-Familie ist gut belegt, dass DYRK1A eine wichtige Rolle bei der Förderung der neuronalen Differenzierung in der sich entwickelnden Großhirnrinde spielt. Es liegen jedoch nur wenige Berichte zum räumlich-zeitlichen Expressionsmuster und zur Funktion von DYRK2 in der Säugetierentwicklung vor. Im Folgenden wird versucht, die Evidenz zu DYRK2 in Entwicklung und Zelldifferenzierung mehrerer Spezies zusammenzufassen. Obwohl die Dyrk2-defiziente Fliege homozygot ist und keinen sichtbaren Phänotyp zeigt, weist die Mutante molekulare Defekte sowohl im olfaktorischen Verhalten (Reaktion auf Geruchsaversion) als auch im visuellen System (Aktivität der Lichttransduktion) auf. Inwiefern DYRK2 die Sehfähigkeit reduziert und warum olfaktorische Antworten unklar bleiben, ist bislang nicht geklärt. Diese Knockout-basierte Analyse legt jedoch nahe, dass DYRK2 eindeutig an der Gewebeentwicklung beteiligt ist.

Reguliert den Zellzyklus als Priming-Kinase von GSK3

DYRK2 fungiert zudem als Priming-Kinase für GSK3, eine Serin/Threonin-Kinase. In einem hierarchischen Phosphorylierungssystem kann die Effizienz der Substratphosphorylierung durch GSK3 durch eine initiale Phosphorylierung erheblich gesteigert werden. Als Priming-Kinase kann DYRK2 c-Jun direkt an Ser24 und c-Myc an Ser62 phosphorylieren und dadurch den G1/S-Übergang über onkogene Transkriptionsfaktoren regulieren (Abbildung 2). Diese Phosphorylierungsstellen fördern die nachfolgende Phosphorylierung durch GSK3. Durch GSK3 phosphoryliertes c-Jun und c-Myc werden vom Skp1-Cullin-F-Box-Protein-Komplex (SCF), einem Ubiquitin-Ligase-vermittelten Abbausystem, erkannt und ubiquitiniert. Im SCF-System sind zwei Phosphorylierungsstellen entscheidend, damit Prozesskinasen F-Box-Proteine (z. B. F-Box/WD-Repeat-containing Protein 7 (Fbw7) mit WD-40-Repeat-Domäne) erkennen; die dadurch ausgelöste Protein-Degradation über das Ubiquitin-Proteasom-System ist essenziell. Diese Evidenz weist darauf hin, dass DYRK2 den Zellzyklus reguliert, indem es die Erneuerung von Zielproteinen über das Ubiquitin-Proteasom-vermittelte Abbausystem steuert.

Schlussfolgerungen

Unter Berücksichtigung von In-vitro- und Xenograft-Studien sowie der Herunterregulierung von DYRK2 in Tumorproben ist DYRK2 ein wichtiger Wirkstoffkandidat zur Tumorsuppression und könnte Potenzial für neue antineoplastische Zielgene bieten. Insbesondere in Brusttumorzellen ist jedoch weiterhin umstritten, ob DYRK2 als Tumorsuppressorgen oder als Onkogen wirkt; dies erfordert weitere Forschung. Im Gegensatz zu Tumorzellen ist über die Funktion von DYRK2 in der Säugetierentwicklung wenig bekannt. Einige Befunde unterstützen jedoch, dass DYRK2 in mehreren Spezies die Aktivierung und den raschen Abbau von Zielproteinen reguliert. Auf Basis dieser Daten lässt sich spekulieren, dass DYRK2 auch an schneller Differenzierung und an zytoskelettalen Gewebestrukturen bei Säugetieren beteiligt ist. Weitere In-vivo-Studien sind erforderlich, beispielsweise zur Identifizierung der räumlich-zeitlichen Expressionsmuster von Dyrk2 sowie Ansätze mit Knockout-Tieren, die neue Einblicke in die Mechanismen von DYRK2 in der Säugetierentwicklung und der Tumorprogression liefern werden.

Literatur:

1. Becker W; et al. Sequence characteristics, subcellular localization, and substrate specificity of DYRK-related kinases, a novel family of dual specificity protein kinases. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Multiple functions of DYRK2 in cancer and tissue development. FEBS Letters. 2019.