Die Homeodomain-interagierende Proteinkinase 2 (HIPK2) ist eine nukleäre Serin/Threonin-Kinase, die als Kofaktor fungiert und breit an der transkriptionellen Regulation beteiligt ist. HIPK2 ist in nukleären Plaques lokalisiert. Mithilfe von S100A2/TP53INP1 kann HIPK2 das Serin an Position 46 von p53 phosphorylieren, die Acetylierung von p53 beschleunigen, den inhibitorischen Effekt von MDM2 auf p53 antagonisieren und die p53-Funktion verstärken. Durch Phosphorylierung beschleunigt HIPK2 den proteasomalen Abbau von CtBP und c-Myb, wodurch Zellen p53-unabhängig in Apoptose oder Differenzierung übergehen. Viele Tumorzellen weisen eine niedrige HIPK2-Expression auf, was darauf hindeutet, dass HIPK2 ein wichtiges Tumorsuppressorgen sein könnte.

Entdeckung und Genlokalisation

Im Jahr 1998 entdeckten Kim et al. mittels Yeast-Two-Hybrid-Screening unter Verwendung eines Teils des murinen Nkx-2-homologen Proteins A (110–305) als „Bait“ eine neue Familie nukleärer Proteinkinasen. Diese Proteinfamilie besitzt eine konservierte Kinase-Domäne sowie eine homologe Protein-Interaktionsdomäne. Da sie die transkriptionelle Aktivität homologer Proteine verstärken kann, wurde sie als Homeodomain-interagierende Proteinkinase bezeichnet. Es sind drei Mitglieder dieser Familie bekannt, nämlich HIPK1, HIPK2 und HIPK3. Im Jahr 2000 klonten Hofmann et al. das humane HIPK2 und bestimmten mittels Immunfluoreszenz-in-situ-Hybridisierung die Lokalisation des humanen HIPK2 auf Chromosom 7q32–q34; beim Mausgenom liegt es auf Chromosom 6B. HIPK2 ist von Caenorhabditis elegans bis zum Menschen hoch konserviert; die Aminosäuresequenz von Maus und Mensch ist zu 98 % homolog. HIPK2-mRNA ist in humanen Geweben insgesamt eher niedrig exprimiert, mit hoher Expression in neuralen Geweben. HIPK2 weist vier Transkripte auf: 1,4 kb, 4,5 kb, 7,5 kb und 11 kb, überwiegend 11 kb; die Expression variiert je nach Gewebe.

HIPK2-Struktur und intrazelluläre Verteilung

HIPK2 umfasst 1189 Aminosäuren und gehört zur DYRK-Kinasefamilie. Der Aminoterminus umfasst die Positionen 192–52. Das Aminosäurerest an Position 1 ist ein Proteinkinase-Motiv; 583–798 bilden die Homologiedomänen-Interaktionsdomäne, 839–934 sind PEST-Regionen, und das C-terminale Ende ist reich an Tyrosin und Histidin (YH-Domäne). Das Lysin an Position 221 von HIPK2 ist hoch konserviert und für die ATP-Bindung des Kinase-Motivs von entscheidender Bedeutung. Bei Mutation geht die Kinaseaktivität vollständig verloren. Darüber hinaus kann Wildtyp-HIPK2 phosphoryliert werden, während kinasedefizientes HIPK2 nur selten phosphoryliert wird, was darauf hindeutet, dass Wildtyp-HIPK2 wahrscheinlich autophosphoryliert wird.

HIPK2 ist in einigen Tumorzellen aberrant exprimiert

Wang et al. zeigten mittels Northern-Blot-Hybridisierung, dass im Vergleich zu normalen hämatopoetischen Geweben die Expression von HIPK2 in den Leukämiezelllinien HL-60, K-562 und MOLT-4 sowie in Burkitt-Lymphom-Zelllinien Raji und Daudi vermindert war. Pierantoni et al. fanden mittels RT-PCR, dass die HIPK2-Expression in 8 von 14 Schilddrüsenkarzinomproben und in 8 von 20 Mammakarzinomen im Vergleich zu den jeweiligen Normalgeweben reduziert war. Bei Patientinnen und Patienten mit Leukämie und myelodysplastischem Syndrom findet sich häufig ein Verlust von Chromosom 7 oder eine Deletion von 7q, insbesondere im Bereich 7q31–7q35. Dies legt nahe, dass eine HIPK2-Deletion an der Entstehung bestimmter Tumoren beteiligt sein könnte.

Weitere Funktionen von HIPK2

Studien zeigen, dass HIPK2 an TRADD- und Ran-Proteine binden und an der Phosphorylierung von STAT3-Ser727 sowie von High-Mobility-Group-Proteinen (HMG) beteiligt sein kann. Die Bedeutung dieser Effekte ist bislang unklar. Darüber hinaus berichteten Harada et al., dass HIPK2 direkt an den Korepressor c-Ski und den Koaktivator Smad1 binden kann und die Smad1/4-abhängige Transkription sowie die durch Bone Morphogenetic Protein (BMP) induzierte alkalische-Phosphatase-Signaltransduktion hemmt.

Literatur:

1. Becker W; et al. Sequence characteristics, subcellular localization, and substrate specificity of DYRK-related kinases, a novel family of dual specificity protein kinases. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Multiple functions of DYRK2 in cancer and tissue development. FEBS Letters. 2019.