Homeodomain-interacting protein kinase 2 (HIPK) 2 ist eine nukleäre Serin/Threonin-Kinase, die als Cofaktor wirkt und weitgehend an der transkriptionalen Regulation beteiligt ist. HIPKZ befindet sich in nukleären Plaques. Mit Hilfe von SplooTP53lNPIS kann HIPKZ die Serin-46-Position von p53 phosphorylieren, die Acetylierung von p53 beschleunigen, die hemmende Wirkung von M1) MZ auf p53 antagonisieren und die Funktion von p53 stärken. Durch Phosphorylierung beschleunigt HIPKZ den Abbau von CtBP und C-Myb durch das Proteasom, was dazu führt, dass Zellen Apoptose oder Differenzierung unabhängig von p53 durchlaufen. Viele Tumorzellen haben eine niedrige Expression von HIPKZ, was darauf hindeutet, dass HIPKZ ein wichtiges Tumorsuppressor-Gen sein könnte.

Entdeckung und Lage der Gene

Im Jahr 1998 entdeckten Kim et al. eine neue Familie nukleärer Proteinkinasen durch Hefe-Zwei-Hybrid, indem sie einen Teil des Maus-Nkx-2 homologen Proteins a (110-305) als Köder verwendeten. Diese Familie von Proteinen hat eine konservierte Kinase-Domäne und eine homologe Protein-Interaktionsdomäne. Da sie die transkriptionale Aktivität homologer Proteine steigern kann, wird sie als homologe Domänen-Interaktionsproteinkinase bezeichnet. Es ist bekannt, dass es drei Mitglieder in dieser Familie gibt, nämlich HIPKI, HIPKZ und HIPK3. Im Jahr 2000 klonierten Hofmann et al. das menschliche HIPKZ und stellten durch Immunfluoreszenz-in-situ-Hybridisierung fest, dass sich das menschliche HIPKZ auf Chromosom 7q32-q34 befindet, während es bei der Maus auf Chromosom 6B lokalisiert ist. HIPKZ ist von schönen Nematoden bis zu Menschen hoch konserviert, und die Aminosäuresequenz zwischen Maus und Mensch ist zu 98 % homolog. HIPKZmRNA ist in menschlichen Geweben im Allgemeinen unterexpressiert, mit Ausnahme einer hohen Expression in neuronalen Geweben. HIPKZ hat 4 Transkripte: 1.4kb, 4.skb, 7.skb und llkb, hauptsächlich llkb, und die Expression variiert von Gewebe zu Gewebe.

HIPKZ-Struktur und intrazelluläre Verteilung

HIPKZ enthält 1189 Aminosäuren und gehört zur DYRK-Kinasefamilie. Der aminoterminale Bereich ist 192-52. Das Aminosäurerest an Position 1 ist ein Proteinkinase-Motiv, 583-798 sind homologe Domänen-Interaktionsdomänen, 839-934 sind PEST-Regionen, und das Shuttle-Ende ist reich an Tyrosin und Histidin (YH-Domäne). Das 221. Lysin von HIPKZ ist hoch konserviert und äußerst wichtig für die Bindung des Kinase-Motivs an ATP. Bei einer Mutation geht die Kinaseaktivität vollständig verloren. Darüber hinaus kann das Wildtyp-HIPKZ phosphoryliert werden, während das kinase-deprivierte HIPKZ selten phosphoryliert wird, was darauf hindeutet, dass das Wildtyp-HIPKZ wahrscheinlich autophosphoryliert wird.

HIPKZ ist in einigen Tumorzellen abnormal exprimiert

Wang et al. fanden durch Northern-Hybridisierung heraus, dass im Vergleich zu normalen hämatopoetischen Geweben die Expression von HIPZ in den Leukämiezelllinien H-60, K-562 und MOLT-4 sowie in den Burkitt-Lymphomzelllinien Riaj und Daudi reduziert war. Pierantoni et al. fanden heraus, dass die Expression von HIPKZ in 8 von 14 Schilddrüsenkrebsproben und 8 von 20 Brustkrebsproben im Vergleich zu normalen Gegenstücken um 23/-9/10 durch RT-PCR in 28 Monaten reduziert war. Patienten mit Leukämie und myelodysplastischem Syndrom sind oft mit einem Verlust von 7 oder 7q-1, insbesondere 7q31-7q35, verbunden. Eine schnelle Deletion von HIPKZ könnte eine Rolle bei der Entwicklung einiger Tumoren spielen.

Weitere Funktionen von HIPKZ

Studien haben gezeigt, dass HIPKZ an TRADD- und Ran-Proteine binden und an der Phosphorylierung von Serin STAT3727 und hochmobiler Protein-Gruppe (HMG) teilnehmen kann. Die Bedeutung dieser Effekte ist unklar. Darüber hinaus fanden Harada et al. heraus, dass HIPKZ direkt an den Co-Suppressor C-Sik und den Co-Aktivator Smad1 binden und die Smadl/4-abhängige Transkription sowie die durch das Knochenmorphogenese-Protein (BMp) induzierte alkalische Phosphatase-Transduktion hemmen kann.

Referenzen:

1. Becker W; et al. Sequence characteristics, subcellular localization, and substrate specificity of DYRK-related kinases, a novel family of dual specificity protein kinases. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Multiple functions of DYRK2 in cancer and tissue development. FEBS Letters. 2019.