Homeodomänen-interagierende Proteinkinase 2 (HIPK) 2 ist eine nukleäre Serin/Threonin-Kinase, die als Kofaktor wirkt und weitreichend an der Transkriptionsregulation beteiligt ist. HIPKZ befindet sich in nukleären Plaques. Mit Hilfe von SplooTP53lNPIS kann HIPKZ das Serin an Position 46 von p53 phosphorylieren, die Acetylierung von p53 beschleunigen, die hemmende Wirkung von M1) MZ auf p53 antagonisieren und die Funktion von p53 stärken. Durch Phosphorylierung beschleunigt HIPKZ den Abbau von CtBP und C-Myb durch das Proteasom, wodurch Zellen unabhängig von p53 Apoptose oder Differenzierung durchlaufen. Viele Tumorzellen weisen eine geringe Expression von HIPKZ auf, was darauf hindeutet, dass HIPKZ ein wichtiges Tumorsuppressorgen sein könnte.

Entdeckung und Lokalisation der Gene

Im Jahr 1998 entdeckten Kim et al. eine neue Familie nukleärer Proteinkinasen mittels Hefe-Zwei-Hybrid unter Verwendung eines Teils des Maus-Nkx-2-homologen Proteins a (110-305) als Köder. Diese Proteinfamilie besitzt eine konservierte Kinasedomäne und eine Homologprotein-Interaktionsdomäne. Da sie die Transkriptionsaktivität homologer Proteine verstärken kann, wurde sie als Homodomänen-Interaktions-Proteinkinase benannt. Es sind drei Mitglieder dieser Familie bekannt, nämlich HIPKI, HIPKZ und HIPK3. Im Jahr 2000 klonten Hofmann et al. das humane HIPKZ und bestimmten mittels Immunfluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, dass das humane HIPKZ auf Chromosom 7q32-q34 lokalisiert ist, bei der Maus auf Chromosom 6B. HIPKZ ist von Fadenwürmern bis zum Menschen hoch konserviert, und die Aminosäuresequenz zwischen Maus und Mensch ist zu 98 % homolog. HIPKZmRNA ist in menschlichen Geweben im Allgemeinen unterexprimiert, mit Ausnahme einer hohen Expression in neuralen Geweben. HIPKZ besitzt 4 Transkripte: 1,4 kb, 4,skb, 7,skb und llkb, hauptsächlich llkb, und die Expression variiert je nach Gewebe.

HIPKZ-Struktur und intrazelluläre Verteilung

HIPKZ besteht aus 1189 Aminosäuren und gehört zur DYRK-Kinasefamilie. Das Aminoterminus ist 192-52. Die Aminosäurerest an Position 1 ist ein Proteinkinase-Motiv, 583-798 sind Homologiedomänen-Interaktionsdomänen, 839-934 sind PEST-Regionen, und das Shuttle-Ende ist reich an Tyrosin und Histidin (YH-Domäne). Das 221. Lysin von HIPKZ ist hoch konserviert und extrem wichtig für die Bindung des Kinase-Motivs an ATP. Bei Mutation geht die Kinaseaktivität vollständig verloren. Darüber hinaus kann Wildtyp-HIPKZ phosphoryliert werden, während kinase-defizientes HIPKZ selten phosphoryliert ist, was darauf hindeutet, dass Wildtyp-HIPKZ wahrscheinlich autophosphoryliert ist.

HIPKZ ist in einigen Tumorzellen abnormal exprimiert

Wang et al. fanden mittels Northern-Hybridisierung heraus, dass im Vergleich zu normalen hämatopoetischen Geweben die Expression von HIPZ in Leukämiezelllinien H-60, K-562 und MOLT-4 sowie in Burkitt-Lymphomzelllinien Riaj und Daudi reduziert war. Pierantoni et al. stellten fest, dass die Expression von HIPKZ in 8 von 14 Schilddrüsenkrebsproben und 8 von 20 Brustkrebserkrankungen im Vergleich zu normalen Gegenstücken durch RT-PCR in 28 Monaten um 23/-9/10 reduziert war. Patienten mit Leukämie und myelodysplastischem Syndrom weisen häufig einen Verlust von 7 oder 7q-1 auf, insbesondere 7q31-7q35. Dies deutet darauf hin, dass ein Verlust von HIPKZ eine Rolle bei der Entwicklung bestimmter Tumoren spielen könnte.

Weitere Funktionen von HIPKZ

Studien haben gezeigt, dass HIPKZ an TRADD- und Ran-Proteine binden und an der Phosphorylierung von Serin STAT3727 und Hochmobilitätsprotein-Gruppe (HMG) beteiligt sein kann. Die Bedeutung dieser Effekte ist unklar. Darüber hinaus fanden Harada et al., dass HIPKZ direkt an den Ko-Suppressor C-Sik und den Ko-Aktivator Smad1 binden und die Smadl/4-abhängige Transkription sowie die durch Knochenmorphogeneseprotein (BMp) induzierte alkalische Phosphatase-Transduktion hemmen kann.

Referenzen:

1. Becker W; et al. Sequenzeigenschaften, subzelluläre Lokalisation und Substratspezifität von DYRK-verwandten Kinasen, einer neuartigen Familie von Protein-Kinasen mit dualer Spezifität. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Mehrfache Funktionen von DYRK2 in Krebs und Gewebeentwicklung. FEBS Letters. 2019.