Ferroxidase, auch bekannt als Fe(II):Sauerstoff-Oxidoreduktase, ist ein Enzym, das die Oxidation von Eisen(II) zu Eisen(III) katalysiert:

4 Fe²⁺ + 4 H⁺ + O₂ = 4 Fe³⁺ + 2H₂O

Zu den humanen Genen, die Proteine mit Ferroxidase-Aktivität kodieren, zählen Ceruloplasmin, die Ferritin-Schwerkette, mitochondriales Ferritin sowie Hephaestin.

1. CP – Ceruloplasmin

Ceruloplasmin (CER), auch als Kupferoxidase bezeichnet, ist ein kupferhaltiges α2-Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 120.000 bis 160.000, das nur schwer zu reinigen ist. Es handelt sich um ein einkettiges Polypeptid, das pro Molekül 6–7 Kupferatome enthält. Aufgrund des Kupfers ist es blau und enthält etwa 10 % Zucker. Die terminale Sialinsäure ist an die Polypeptidkette gebunden und weist einen genetischen Polymorphismus auf. Seine Funktion besteht in der Regulation der Kupferverteilung in verschiedenen Körperkompartimenten sowie in der Bereitstellung für die Synthese kupferhaltiger Enzymproteine; zudem besitzt es antioxidative Eigenschaften, Oxidase-Aktivität und die Fähigkeit, die Oxidation von Polyphenolen und Polyamin-Substraten zu katalysieren. Allgemein wird angenommen, dass Ceruloplasmin in der Leber synthetisiert wird; ein Teil wird über die Gallenwege ausgeschieden, während der Uringehalt sehr gering ist. Die Bestimmung von Aeruginin hat eine gewisse Bedeutung für die Diagnostik bestimmter Erkrankungen der Leber, Gallenblase, Niere und weiterer Organe.

2. FTH1 – Ferritin-Schwerkette

Die Ferritin-Schwerkette ist eine Eisenoxidase, die beim Menschen durch das Gen FTH1 kodiert wird. Ferritin ist das wichtigste intrazelluläre Eisenspeicherprotein in Prokaryoten und Eukaryoten. Es besteht aus 24 Untereinheiten der schweren und leichten Ferritin-Ketten. Veränderungen in der Zusammensetzung der Ferritin-Untereinheiten können die Rate der Eisenaufnahme und -freisetzung in unterschiedlichen Geweben beeinflussen. Die Hauptfunktion von Ferritin besteht darin, Eisen in löslicher und nicht-toxischer Form zu speichern. Defekte im Ferritin stehen mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang. Dieses Gen weist mehrere Pseudogene auf. Es wurden mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten beobachtet, deren biologische Wirksamkeit jedoch nicht bestimmt wurde.

Abbildung 1. Struktur des FTH1-Proteins.

3. FTMT – Ferritin, mitochondrial

Mitochondriales Ferritin ist eine humane Eisenperoxidase, die durch das Gen FTMT kodiert wird, und wird als metallbindendes Protein klassifiziert, das in den Mitochondrien lokalisiert ist. Nach der Aufnahme von Proteinen in die Mitochondrien können diese zu reifen Proteinen prozessiert und zu funktionellen Ferritin-Hüllen assembliert werden.

Abbildung 2. Mitochondriales Ferritin.

4. HEPH – Hephaestin

Hephaestin ist an Stoffwechsel und Homöostase von Eisen und Kupfer beteiligt. Es handelt sich um eine transmembranäre, kupferabhängige Eisenoxidase, die für den Transport von Nahrungseisen aus intestinalen Epithelzellen in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Die höchste Expression von Hephaestin findet sich im Dünndarm. Es ist auf die villösen intestinalen Epithelzellen (Ort der Eisenresorption) beschränkt und in Kryptenzellen nahezu nicht nachweisbar. Hephaestin wirkt zusammen mit Ferroportin 1, um Eisen(II) (Fe²⁺) in Eisen(III) (Fe³⁺) umzuwandeln und den Eisenexport zu vermitteln. Niedrige Hephaestin-Spiegel werden im Kolon, in der Milz und in den Nieren sowie in Brust-, Plazenta- und trabekulären Knochenzellen nachgewiesen; die Funktion in diesen Geweben ist jedoch noch nicht abschließend geklärt. Hephaestin ist homolog zu Ceruloplasmin, einem Serum-Dehydrogenase-Protein, das an der Kupferentgiftung und -speicherung beteiligt ist.

Abbildung 3. Struktur von Heparin.

Die Regulation der Hephaestin-Proteinexpression sowie die Rolle des Proteins im Kontext des Eisenstoffwechsels und der Homöostase sind weiterhin Gegenstand aktiver Forschung. Einige Studien haben Mechanismen vorgeschlagen, die den intestinalen Eisentransport lokal und systemisch steuern. In diesem Mechanismus können eine hohe Eisenaufnahme über die Nahrung und ausreichende Eisenspeicher zu einer Herunterregulation von DMT1, dem Eisentransporter (Ireg1) und Hephaestin-Proteinen führen, wodurch die Aufnahme von Eisen aus den Darmzellen in den Kreislauf minimiert wird. Umgekehrt wird angenommen, dass eine geringe Eisenaufnahme über die Nahrung und niedrige Eisenspeicher eine Hochregulation von DMT1 sowie von Ireg1 und Hephaestin induzieren können.

Literatur

1. Takahashi N.; et al. Single-chain structure of human ceruloplasmin: the complete amino acid sequence of the whole molecule. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1984, 81 (2): 390-4.
2. Ishikawa K.; et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. X. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which can code for large proteins in vitro. DNA Res. 1988, 5 (3): 169-76.