Hormonregulierte, neuronbezogene Kinase (Hunk) ist eine Proteinkinase, die ursprünglich in murinen Brustdrüsen gefunden wurde und in humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2++/ErbB2+)-Brustkrebszelllinien überexprimiert ist. Sowie in von MMTV-neu abgeleiteten Brusttumorzelllinien. Die physiologischen Effekte der Hunk sind jedoch seit ihrer Entdeckung schwer fassbar geblieben. Obwohl Hunk als Serin/Threonin (Ser/Thr)-Proteinkinase mit Homologie zur SNF1/AMPK-Proteinkinasefamilie erwartet wird, wurde bisher kein bekanntes Hunk-Substrat gefunden. Jüngste Arbeiten haben die Rolle von Hunk beim Fortschreiten von HER²⁺/ErbB²⁺-Brustkrebs gezeigt, einschließlich der Resistenz gegenüber HER2/ErbB2-Inhibitoren, und Hunk könnte eine Rolle stromabwärts der HER2/ErbB2- und PI3K/Akt-Signalwege spielen. Zusammen zeigen diese Studien, dass Hunk eine entscheidende Rolle bei der Förderung der Brusttumorentstehung spielt, wie z. B. durch Gen-Knockout mittels shRNA oder gentechnisch veränderten Mausmodellen mit MMTV-neu- oder Pten-Defekten in Xenograft-Tumormodellen. In ein Hunk-/-Hintergrund transformiert, stellt dies eine Barriere für das Wachstum von Brusttumoren im Körper dar. Da die meisten HER²⁺/ErbB²⁺-Brustkrebspatientinnen eine erworbene Resistenz gegenüber HER2/ErbB2-Inhibitoren entwickeln, könnte die Charakterisierung neuartiger Wirkstoffziele wie Hunk gleichzeitig die Tumorentstehung unterdrücken und die Wirksamkeit aktueller Therapien verbessern, was ein wichtiger Aspekt der Arzneimittelentwicklung ist. Daher könnten Arbeiten, die auf die Aufklärung spezifischer Regulationsfunktionen von Hunk abzielen, hilfreich sein und zum Verständnis der Rolle dieser Proteinkinase bei der Tumorentstehung und Arzneimittelresistenz beitragen.

Einleitung

Hormonregulierte, neuronbezogene Kinase (Hunk) ist eine Serin (Ser)/Threonin (Thr)-Proteinkinase, die bei der Suche nach Brustepithel-Tumorzellen entdeckt wurde, die aus und von Mausbrustdrüsen während der Entwicklung abgeleitet wurden. Die Proteinkinasen MMTV-neu, MMTV-wnt (int2), MMTV-myc und MMTV-ras sind gentechnisch veränderte Mausmodelle. Im selben Jahr, in dem Hunk in der Brust gefunden wurde, wurden Maus- und Humanhomologe der Proteinkinase geklont, und das menschliche Gen wurde auf Chromosom 21q22.11 kartiert. Hunk ist ein ~80 kDa Protein, das vom Hunk-Gen kodiert wird. Es enthält mehrere homologe Regionen mit Mitgliedern der SNF1/AMPK-Proteinkinasefamilie, einschließlich einer C-terminal flankierenden katalytischen Domäne, die als kleine Region namens SNF1-Homologiedomäne (SNH1) bezeichnet wird. Die SNF1/AMPK-Proteinkinasefamilie hat bekannte Funktionen im Stoffwechsel, in Proliferation, Differenzierung, Überleben, Migration und Invasion und wird in vielen Krebsarten exprimiert. Es ist jedoch noch weitgehend unbekannt, ob Hunk eine Rolle in diesen Prozessen spielt.

Intrazelluläre Funktionen von Hunk

Bis heute bleiben die intrazellulären Funktionen von Hunk schwer fassbar. Obwohl die Kinasedomäne von Hunk hoch homolog zu AMPK-Familien-Proteinkinasen und spezifisch für Ser/Thr-Reste ist, wurde bisher keine Konsensus-Phosphorylierungssequenz oder echtes Substrat für Hunk identifiziert. Im Gegensatz dazu werden die meisten Experimente zur Bewertung der Hunk-Proteinkinaseaktivität direkt verwendet, um zu bestimmen, ob die katalytisch inaktive Mutantenform von Hunk die Proteinlokalisation oder Protein-Protein-Interaktionen verändert.

Hunk reguliert die Entwicklung der Brustdrüse.

Eine der frühesten Studien zu Hunk konzentrierte sich auf seine Rolle bei der Entwicklung der Brustdrüse, die durch Veränderungen während der Schwangerschaft verursacht wird. In dieser Studie fanden Gardner et al. heraus, dass nach einer frühen Schwangerschaft oder nach Behandlung ovariektomierter Mäuse mit 17β-Östradiol und Progesteron ein großer Teil der Brustepithelzellen die Hunk-Expression hochregulierte. Dies ist die erste Arbeit, die zeigt, dass Hunk möglicherweise durch ovarielle Hormone während der Schwangerschaft reguliert wird. Obwohl Östrogen und Progesteron eine eindeutige Rolle in der Ätiologie der Brusttumorentstehung spielen, wird angenommen, dass diese Beobachtungen auf Brustkrebs ausgeweitet werden können, obwohl die Auswirkungen dieser Hormone auf Hunk nie bewertet wurden. Interessanterweise führte die Überexpression von transgenem Hunk in MMTV-Hunk-Mäusen zu einer beeinträchtigten Alveolenentwicklung und anschließenden Laktationsdefekten sowie zu einer verminderten Proliferation und Differenzierung von Epithelzellen in den späteren Stadien der Schwangerschaft, was darauf hindeutet, dass Hunk zeitabhängig auf schwangerschaftsinduzierte Veränderungen der Brust regulierend wirkt. Da Östrogen und Progesteron für die Proliferation von Epithelzellen in der Adoleszenz bzw. für die alveoläre Differenzierung während der Schwangerschaft notwendig sind, könnten diese Hormone Hunk nachgeschaltet regulieren, um zur östrogeninduzierten Brustproliferation beizutragen. Nachfolgende Studien an Hunk-/-Mäusen berichteten jedoch nicht über Veränderungen der Proliferation während der Schwangerschaft.

Hunk und Brustkrebsmetastasierung.

Es wurde auch gezeigt, dass Hunk eine Rolle bei der Metastasierung spielt. Es ist jedoch nicht klar, ob Hunk ein Metastasierungsförderer oder -inhibitor ist. Ein vorläufiger Bericht von Wertheim et al. zeigte im Hintergrund von MMTV-myc-Brusttumormodellen, die auf Hunk-/- übertragen wurden, dass Hunk zwar für die durch das myc-Protoonkogen induzierte Brusttumorbildung unentbehrlich ist, da MMTV-myc-Mäuse diese Tumoren in die Lunge übertragen, aber im Vergleich zu Wildtyp- und Hunk-/-Mäusen ist der Hunk-Typ leichter übertragbar. Diese Studie zeigte auch, dass die Kinaseaktivität von Hunk für die myc-induzierte Brustkrebsmetastasierung notwendig ist, da MMTV-myc-Hunk-abgeleitete Brusttumorzellen, die Hunk-Kinase-tote Mutanten exprimieren, in vivo signifikant weniger Lungenmetastasen aufwiesen als Zellen, die Wildtyp-Hunk exprimieren. In-vitro-Migrationsassays bestätigen die Beobachtung der in vivo Metastasierung, da die Kinaseaktivität von Hunk auch für die myc-induzierte Migration und Invasion von Brusttumorzellen notwendig war.

Referenzen:

1. Wertheim, G.B; et al. Die Snf1-verwandte Kinase, Hunk, ist für die Metastasierung von Mammatumoren unerlässlich. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106 (37): S. 15855-60. 5.