Hormon-aufregulierte neuronale verwandte Kinase (Hunk) ist eine Proteinkinase, die ursprünglich in murinen Milchdrüsen gefunden wurde und in menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2 + +/ErbB2 +) Brustkrebszelllinien überexprimiert wurde. Und MMTV-neu-abgeleitete Brusttumorzelllinien. Die physiologischen Auswirkungen des Hunk sind jedoch seit seiner Identifizierung schwer fassbar. Obwohl Hunk als Serin/Threonin (Ser/Thr) Proteinkinase mit Homologie zur SNF1/AMPK-Proteinkinasefamilie erwartet wird, wurde bisher kein bekanntes Hunk-Substrat gefunden. Jüngste Arbeiten haben die Rolle von Hunk bei der Progression von HER²⁺/ErbB²⁺ Brustkrebs gezeigt, einschließlich der Resistenz gegen HER2/ErbB2-Inhibitoren, und Hunk könnte eine Rolle stromabwärts der HER2/ErbB2- und PI3K/Akt-Weg spielen. Zusammen zeigen diese Studien, dass Hunk eine entscheidende Rolle bei der Förderung der Brusttumorigenese spielt, wie z.B. durch Gen-Knockout mittels shRNA-Knockout oder genetisch veränderte Mausmodelle mit MMTV-neu oder Pten-Defekten in Xenograft-Tumormodellen. Umgewandelt in ein Hunk-/-Hintergrundbarriere zum Wachstum von Brusttumoren im Körper. Da die meisten HER²⁺/ErbB²⁺ Brustkrebspatienten eine erworbene Resistenz gegen HER2/ErbB2-Inhibitoren entwickelt haben, könnte die Charakterisierung neuartiger Zielstrukturen wie Hunk gleichzeitig die Tumorigenese unterdrücken und die Wirksamkeit aktueller Therapien verbessern, was ein wichtiger Aspekt der Arzneimittelentwicklung ist. Daher könnte die Arbeit, die darauf abzielt, spezifische regulatorische Funktionen gegen Hunk aufzudecken, hilfreich sein, was zur Rolle dieser Proteinkinase in der Tumorigenese und der Arzneimittelresistenz beitragen könnte.

Einführungen

Hormon-aufregulierte neuronale verwandte Kinase (Hunk) ist eine Serin (Ser)/Threonin (Thr) Proteinkinase, die im Screening zur Identifizierung von aus Mausmilchdrüsen abgeleiteten Tumorzellen gefunden wurde. Die Proteinkinasen MMTV-neu, MMTV-wnt (int2), MMTV-myc und MMTV-ras sind genetisch veränderte Mausmodelle. Im selben Jahr, in dem Hunk in der Brust gefunden wurde, wurden die Maus- und menschlichen Homologe der Proteinkinase kloniert, und das menschliche Gen wurde auf Chromosom 21q22.11 kartiert. Hunk ist ein ~ 80 kDa Protein, das vom Hunk-Gen kodiert wird. Es enthält mehrere homologe Regionen mit Mitgliedern der SNF1/AMPK-Proteinkinasefamilie, einschließlich einer C-terminalen flankierenden katalytischen Domäne, die als kleine Region bezeichnet wird, die als SNF1-Homologiedomäne (SNH1) bekannt ist. Die SNF1/AMPK-Proteinkinasefamilie hat bekannte Rollen im Stoffwechsel, in der Proliferation, Differenzierung, Überleben, Migration und Invasion und wird in vielen Krebsarten exprimiert. Es bleibt jedoch relativ unbekannt, ob Hunk eine Rolle in diesen Prozessen spielen wird.

Intrazelluläre Funktionen von Hunk

Bis heute bleiben die intrazellulären Funktionen von Hunk schwer fassbar. Obwohl die Kinasedomäne von Hunk hoch homolog zu AMPK-Familien-Proteinkinasen und spezifisch für Ser/Thr-Reste ist, wurde keine konsensuelle Phosphorylierungssequenz oder echtes Substrat für Hunk identifiziert. Im Gegensatz dazu werden die meisten Experimente zur Bewertung der Hunk-Proteinkinaseaktivität direkt verwendet, um zu bestimmen, ob die katalytisch inaktive Mutantenform von Hunk die Proteinlokalisierung oder Protein-Protein-Interaktionen verändern wird.

Hunk reguliert die Entwicklung der Milchdrüse.

Eine der frühesten Studien zu Hunk konzentrierte sich auf seine Rolle in der Entwicklung der Milchdrüse, die durch Veränderungen in der Schwangerschaft verursacht wurde. In dieser Studie fanden Gardner et al. Forscher heraus, dass nach einer frühen Schwangerschaft oder einer Behandlung mit 17β-Östradiol und Progesteron, die ovariektomierte Mäuse stimulierte, ein großer Block großer Brustepithelzellen die Hunk-Expression hochregulierte. Dies ist das erste Papier, das zeigt, dass Hunk möglicherweise durch ovarielle Hormone während der Schwangerschaft reguliert wird. Obwohl Östrogen und Progesteron definitive Rollen in der Ätiologie der Brusttumorigenese haben, wird angenommen, dass diese Beobachtungen auf Brustkrebs ausgeweitet wurden, obwohl die Auswirkungen dieser Hormone auf große Individuen nie bewertet wurden. Interessanterweise führte die Überexpression von transgenem Hunk in MMTV-Hunk-Mäusen zu einer beeinträchtigten alveolären Entwicklung und nachfolgenden Stilldefekten sowie zu einer reduzierten Proliferation und Differenzierung von Epithelzellen in den späteren Stadien der Schwangerschaft, was darauf hindeutet, dass Hunk zeitempfindlich auf durch Schwangerschaft induzierte Brustveränderungen eine regulatorische Wirkung hat. Da Östrogen und Progesteron notwendig sind für die Proliferation von adolescenten Epithelzellen und die gestationalen alveolären Differenzierung, könnten diese Hormone Hunk stromabwärts regulieren, um zur östrogeninduzierten Brustproliferation beizutragen. Allerdings berichteten nachfolgende Studien an Hunk-/-Mäusen nicht über Veränderungen in der Proliferation während der Schwangerschaft.

Hunk und Brustkrebsmetastasen.

Hunk hat auch gezeigt, dass er eine Rolle bei Metastasen spielt. Es ist jedoch unklar, ob Hunk ein metastasierender Faktor oder ein Metastasenhemmer ist. Vorläufige Berichte von Wertheim et al. Im Hintergrund der Fütterung von MMTV-myc Brusttumormodellen an Hunk-/- wurde gezeigt, dass Hunk zwar für die durch das myc-Protogen induzierte Brusttumorbildung unverzichtbar ist, da MMTV-myc-Mäuse diese Tumoren in die Lunge übertragen, ist es erforderlich, Wildtyp- und Hunk-/-Mäuse im Vergleich zu Hunk-Typ-Mäusen zu enthalten, wobei der Hunk-Typ leicht übertragen wird. Diese Studie zeigte auch, dass die Kinaseaktivität von Hunk notwendig ist für die myc-induzierte Brusttumormetastase, wie MMTV-myc. Hunk-abgeleitete Brusttumorzellen, die Hunk-Kinase-tote Mutanten exprimieren, zeigten in vivo signifikant weniger Lungenmetastasen als jene Zellen, die Wildtyp-Hunk exprimieren. In vitro-Migrationstests bestätigen die Beobachtung der in vivo-Metastasen, da auch die Hunk-Kinaseaktivität als notwendig für die myc-induzierte Brusttumormigration und -invasion festgestellt wurde.

Referenzen:

1. Wertheim, G.B; et al. he Snf1-related kinase, Hunk, is essential for mammary tumor metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106 (37): p. 15855-60. 5.