Proteinkinase C ist ein Effektor im G-Protein-gekoppelten Rezeptorsystem. Sie ist im inaktiven Zustand wasserlöslich und frei im Zytosol vorhanden. Nach der Aktivierung wird sie zu einem membrangebundenen Enzym. Die Aktivierung der Proteinkinase C ist lipidabhängig und erfordert das Vorhandensein des Membranlipids DAG, welches ebenfalls Ca²⁺-abhängig ist und eine Erhöhung der Ca²⁺-Konzentration im Zytosol benötigt. Wenn DAG in der Plasmamembran erscheint, wird die im Zytosol befindliche Proteinkinase C an die Plasmamembran gebunden und anschließend durch Ca²⁺ aktiviert. Wie die Proteinkinase A gehört auch die Proteinkinase C zu den multifunktionalen Serin- und Threoninkinasen.

Aktivierung

Die Aktivität von PKC hängt vom Vorhandensein von Calciumionen und Phospholipiden ab, aber nur in Anwesenheit von Diacylglycerol (DAG), einem Zwischenprodukt des Phospholipidstoffwechsels, wirken Calciumionen bei physiologischen Konzentrationen, da DAG die Affinität von PKC für das Substrat erhöhen kann. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) wird durch Phospholipase-C hydrolysiert, um DAG und IP3 zu erzeugen. IP3 fördert die Freisetzung von intrazellulären Calciumionen und wirkt synergistisch mit DAG bei der Aktivierung von PKC. 12-o-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA; oder Phorbol-12-myristat-13-acetat, PMA) ist ein tumorfördernder Wirkstoff, da seine Grundstruktur DAG ähnelt, DAG bei Konzentration simuliert, PKC aktiviert und die PKC-Affinität auf 10-7M erhöht. PKC ist der Rezeptor von TPA. Wenn TPA in die Zellmembran eingebaut wird, kann es PKC direkt anstelle von DAG aktivieren. Wenn Zellen mit hohen Dosen von TPA behandelt werden, kann PKC in den Zielzellen schnell erschöpft werden, was wiederum die Zell-Signalübertragung beeinflusst. Verschiedene Chemikalien oder Antibiotika haben eine hemmende Wirkung auf die PKC-Aktivität. Je nach den unterschiedlichen PKC-Zielstellen der Inhibitoren können diese in zwei Gruppen eingeteilt werden: Eine Gruppe sind Inhibitoren, die auf die katalytische Region wirken und mit Proteinkinasen konservierte Reste binden können, sodass keine offensichtliche Selektivität für PKC besteht; die andere Gruppe sind Inhibitoren, die auf die regulatorische Region wirken, welche mit Ca²⁺, Phospholipiden und Diacylglycerol/Phorbolestern kombiniert werden können und daher eine höhere Selektivität aufweisen.

Iota-Unterfamilie

Proteinkinase C Iota-Typ ist ein Enzym, das beim Menschen durch das PRKCI-Gen kodiert wird. PKC-ι ist ein Mitglied der PKC-Familie, das sich auf Chromosom 3 bei 3q26.2 befindet und ein menschliches Onkogen ist. PKCs können in verschiedenen Krebsarten überexprimiert werden, einschließlich Ovarial-, Lungen-, Kopf- und Halskrebs sowie PC. Erhöhte PKC-ι-Spiegel wurden mit einer schlechteren Prognose in Verbindung gebracht. Es wurde festgestellt, dass Patienten mit Lungenkrebs, die in den frühen Stadien erhöhte PKC-ι-Spiegel aufwiesen, zehnmal häufiger an der Krankheit verstarben als diejenigen mit niedrigen PKC-ι-Spiegeln. PKC-ι ist auch an mehreren onkogenen Signalwegen beteiligt. Aus diesen Gründen wurden in der vorliegenden Studie die in vitro Effekte von zwei neuartigen aPKC-Inhibitoren, 5-Amino-1-(1R,2S,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-methylcyclopentyl)-1H-imidazol-4-carboxamid (ICA-1) und 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion (ACPD), auf die normale RWPE-1-Zelllinie sowie die DU-145- und PC-3-PC-Zelllinien untersucht. Es wurde gezeigt, dass ICA-1 gezielt PKC-ι hemmt, während ACPD sowohl PKC-ι als auch PKC-ζ hemmt.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Proteinkinase C Iota.

Referenzen

1. Micol V; et al. Korrelation zwischen Protein-Kinase C alpha Aktivität und Membranphasenverhalten. Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; et al. Unterscheidende Aktivierungsmechanismen und Funktionen für Protein-Kinase Cdeha. Bioehem J, 2004, 384 (Pt 3): 449-459