Protein-Kinase C ist ein Effektor im G-Protein-gekoppelten Rezeptorsystem. Es ist in einem inaktiven Zustand wasserlöslich und kommt frei im Zytosol vor. Nach der Aktivierung wird es zu einem membrangebundenen Enzym. Die Aktivierung von Protein-Kinase C ist lipidabhängig und erfordert das Vorhandensein des Membranlipids DAG, das ebenfalls Ca²⁺-abhängig ist und einen Anstieg der Ca²⁺-Konzentration im Zytosol erfordert. Wenn DAG in der Plasmamembran erscheint, wird Protein-Kinase C im Zytosol an die Plasmamembran gebunden und dann durch Ca²⁺ aktiviert. Wie die Protein-Kinase A gehört die Protein-Kinase C zu den multifunktionalen Serin- und Threonin-Kinasen.

Aktivierung

Die Aktivität von PKC hängt von der Anwesenheit von Calciumionen und Phospholipiden ab, jedoch nur in Anwesenheit von Diacylglycerol (DAG), einem Zwischenprodukt des Phospholipidstoffwechsels, wirken Calciumionen in physiologischen Konzentrationen, da DAG die Affinität von PKC für das Substrat erhöhen kann. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) wird durch Phospholipase-C hydrolysiert, um DAG und IP3 zu erzeugen. IP3 fördert die Freisetzung von intrazellulären Calciumionen und wirkt synergistisch mit DAG bei der Aktivierung von PKC. 12-o-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA; oder Phorbol-12-myristat-13-acetat, PMA) ist ein tumorförderndes Mittel, da seine Grundstruktur DAG ähnelt, DAG bei Konzentration simuliert, PKC aktiviert und die PKC-Affinität auf 10-7M erhöht. PKC ist der Rezeptor von TPA. Wenn TPA in die Zellmembran eingeführt wird, kann es PKC direkt aktivieren, anstatt DAG. Wenn Zellen mit hohen Dosen von TPA behandelt werden, kann PKC in den Zielzellen schnell erschöpft werden, was wiederum die Zell-Signalübertragung beeinflusst. Eine Vielzahl von Chemikalien oder Antibiotika hat eine hemmende Wirkung auf die PKC-Aktivität. Je nach den unterschiedlichen PKC-Zielorten der Inhibitoren können Inhibitoren in zwei Gruppen unterteilt werden: Eine Gruppe sind Inhibitoren, die auf die katalytische Region wirken, und sie können mit Protein-Kinasen konserviert werden. Rückstände binden, sodass es keine offensichtliche Selektivität für PKC gibt; die andere Gruppe sind Inhibitoren, die auf die regulatorische Region wirken, die mit Ca²⁺, Phospholipiden und Diacylglycerol/Phorbolestern kombiniert werden können und somit eine höhere Selektivität aufweisen.

Iota-Unterfamilie

Die Protein-Kinase C vom Iota-Typ ist ein Enzym, das beim Menschen durch das PRKCI-Gen kodiert wird. PKC-ι ist ein Mitglied der PKC-Familie, das sich auf Chromosom 3 bei 3q26.2 befindet und ein menschliches Onkogen ist. PKCs können in verschiedenen Krebsarten überexprimiert werden, einschließlich Eierstock-, Lungen-, Kopf- und Halskrebs sowie PC. Erhöhte PKC-ι-Spiegel wurden mit einer schlechteren Prognose korreliert. Es wurde festgestellt, dass Patienten mit Lungenkrebs, die in den frühen Stadien erhöhte PKC-ι-Spiegel hatten, 10-mal wahrscheinlicher an der Krankheit sterben als solche mit niedrigen PKC-ι-Spiegeln. PKC-ι ist auch an mehreren onkogenen Signalwegen beteiligt. Aus diesen Gründen wurden die in vitro-Effekte von zwei neuartigen aPKC-Inhibitoren, 5-Amino-1-(1R,2S,3S,4R)-2,3-Dihydroxy-4-methylcyclopentyl)-1H-Imidazol-4-carboxamid (ICA-1) und 2-Acetyl-1,3-cyclopentanedion (ACPD), auf die normale RWPE-1-Zelllinie sowie die DU-145- und PC-3-PC-Zelllinien in der vorliegenden Studie untersucht. ICA-1 hat sich als gezielt auf PKC-ι gerichtet erwiesen, während ACPD gezeigt hat, dass es PKC-ι und PKC-ζ anvisiert.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Protein-Kinase C Iota.

Literaturverzeichnis

1. Micol V; et al. Correlation between protein kinase C alpha activity and membrane phase behavior. Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; et al. Distinctive activation mechanisms and functions for protein kinase Cdeha. Bioehem J, 2004, 384 (Pt 3): 449-459