Die Proteinkinase C ist ein Effektor im System der G‑Protein‑gekoppelten Rezeptoren. Im inaktiven Zustand ist sie wasserlöslich und frei im Zytosol vorhanden. Nach Aktivierung wird sie zu einem membrangebundenen Enzym. Die Aktivierung der Proteinkinase C ist lipidabhängig und erfordert das Vorhandensein des Membranlipids DAG, ist zudem Ca²⁺-abhängig und setzt eine Erhöhung der Ca²⁺-Konzentration im Zytosol voraus. Sobald DAG in der Plasmamembran erscheint, bindet die im Zytosol befindliche Proteinkinase C an die Plasmamembran und wird anschließend durch Ca²⁺ aktiviert. Wie die Proteinkinase A gehört die Proteinkinase C zu den multifunktionalen Serin-/Threonin-Kinasen.

Aktivierung

Die Aktivität der PKC hängt von der Anwesenheit von Calciumionen und Phospholipiden ab; jedoch wirken Calciumionen in physiologischen Konzentrationen nur in Gegenwart von Diacylglycerol (DAG), einem Zwischenprodukt des Phospholipidstoffwechsels, da DAG die Affinität der PKC zum Substrat erhöhen kann. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) wird durch Phospholipase C hydrolysiert, wodurch DAG und IP3 entstehen. IP3 fördert die Freisetzung intrazellulärer Calciumionen und wirkt bei der Aktivierung der PKC synergistisch mit DAG. 12‑O‑Tetradecanoylphorbol‑13‑acetat (TPA; auch Phorbol‑12‑myristat‑13‑acetat, PMA) ist ein tumorpromovierender Wirkstoff, da seine Grundstruktur DAG ähnelt. Es kann DAG bei bestimmten Konzentrationen funktionell nachahmen, PKC aktivieren und die PKC‑Affinität bis in den Bereich von 10⁻⁷ M erhöhen. PKC ist der Rezeptor für TPA. Wird TPA in die Zellmembran eingebaut, kann es PKC direkt anstelle von DAG aktivieren. Bei Behandlung von Zellen mit hohen TPA‑Dosen kann PKC in den Zielzellen rasch depletiert werden, was wiederum die zelluläre Signaltransduktion beeinflusst. Eine Vielzahl von Chemikalien oder Antibiotika wirkt hemmend auf die PKC‑Aktivität. Abhängig von den jeweiligen PKC‑Zielstellen der Inhibitoren lassen sich diese in zwei Gruppen einteilen: Eine Gruppe umfasst Inhibitoren, die an der katalytischen Domäne angreifen und an konservierte Aminosäurereste von Proteinkinasen binden; daher besteht keine ausgeprägte Selektivität für PKC. Die andere Gruppe umfasst Inhibitoren, die an der regulatorischen Domäne wirken, mit Ca²⁺, Phospholipiden sowie Diacylglycerol/Phorbolestern interagieren können und dadurch eine höhere Selektivität aufweisen.

Iota‑Unterfamilie

Die Proteinkinase C vom Iota‑Typ ist ein Enzym, das beim Menschen durch das PRKCI‑Gen kodiert wird. PKC‑ι ist ein Mitglied der PKC‑Familie, lokalisiert auf Chromosom 3 an 3q26.2, und stellt ein menschliches Onkogen dar. PKCs können bei verschiedenen Krebsarten überexprimiert sein, darunter Ovarial‑, Lungen‑ sowie Kopf‑Hals‑Karzinome und Prostatakarzinom (PC). Erhöhte PKC‑ι‑Spiegel wurden mit einer ungünstigeren Prognose korreliert. Es wurde festgestellt, dass Patienten mit Lungenkrebs, die bereits in frühen Stadien erhöhte PKC‑ι‑Spiegel aufwiesen, im Vergleich zu Patienten mit niedrigen PKC‑ι‑Spiegeln ein zehnfach höheres Mortalitätsrisiko durch die Erkrankung hatten. PKC‑ι ist zudem an mehreren onkogenen Signalwegen beteiligt. Aus diesen Gründen wurden in der vorliegenden Studie die In‑vitro‑Effekte zweier neuartiger aPKC‑Inhibitoren, 5‑Amino‑1‑(1R,2S,3S,4R)‑2,3‑Dihydroxy‑4‑methylcyclopentyl)‑1H‑imidazol‑4‑carboxamid (ICA‑1) und 2‑Acetyl‑1,3‑cyclopentandion (ACPD), auf die normale Zelllinie RWPE‑1 sowie die Prostatakarzinom‑Zelllinien DU‑145 und PC‑3 untersucht. Für ICA‑1 wurde gezeigt, dass es PKC‑ι adressiert, während ACPD nachweislich PKC‑ι und PKC‑ζ adressiert.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Proteinkinase C iota.

Literatur

1. Micol V; et al. Correlation between protein kinase C alpha activity and membrane phase behavior. Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; et al. Distinctive activation mechanisms and functions for protein kinase Cdeha. Bioehem J, 2004, 384 (Pt 3): 449-459