In den vergangenen zehn Jahren hat die Forschung zum humanen Tumorsuppressor LKB1 einen neuartigen Signalweg aufgezeigt, der den Zellstoffwechsel mit der Wachstumskontrolle und der Zellpolarität verknüpft. LKB1 kodiert eine Serin/Threonin-Kinase, die AMPK, einen zentralen metabolischen Sensor, direkt phosphoryliert und aktiviert. AMPK reguliert den Lipid-, Cholesterin- und Glukosestoffwechsel in spezialisierten metabolischen Geweben wie Leber, Muskel und Fettgewebe und stellt damit ein wesentliches therapeutisches Target für Patientinnen und Patienten mit Diabetes dar. Die Assoziation von AMPK mit mehreren Tumorsuppressoren legt nahe, dass etablierte Therapeutika, die diesen Signalweg in Antidiabetika adressieren, bei onkologischen Patientinnen und Patienten weitergehend untersucht werden sollten.

Abbildung 1. Proteinstruktur von LKB.

LKB1 ist eine Master-Kinase

Die Identifizierung von LKB1-Substraten, die seine Tumorsuppressorfunktion vermitteln, führte zur Bestimmung von AMPK als direktem Substrat 1–4. AMPK ist ein heterotrimerer Komplex, bestehend aus der katalytischen Untereinheit (AMPKα) sowie zwei regulatorischen Untereinheiten (AMPKβ und AMPKγ) (Abbildung 2). Sinkt das intrazelluläre ATP und steigt das intrazelluläre AMP – etwa bei Nährstoffmangel oder Hypoxie –, wird AMPK aktiviert. Studien an Nematoden, Fruchtfliegen und Mäusen haben gezeigt, dass LKB1 die maßgebliche Kinase 9 ist, die unter Energiestressbedingungen die Aktivierungsschleife von AMPKα phosphoryliert.

LKB1 phosphoryliert und aktiviert zudem 12 Kinaseproteine, die eng mit AMPK verwandt sind10 11 (Abbildung 3). Von diesen 14 Kinasen deuten die aktuellsten Daten darauf hin, dass unter Bedingungen niedriger ATP-Spiegel nur AMPKα1 und AMPKα2 aktiviert werden, vermutlich weil sie ausschließlich mit AMPKγ12 interagieren. Interessanterweise gehören vier dieser 14 Kinasen zur Säugerfamilie der MAP/microtubule affinity-regulated kinase (MARK)/Par-1-Kinasen, den Säugerhomologen der C.-elegans-par-1-Kinase, die für die frühembryonale Verteilung und Polarität erforderlich ist. Par-4 kodiert das C.-elegans-Ortholog von LKB113. Die Fähigkeit von LKB1 (bzw. seiner Orthologe), als übergeordnete Upstream-Kinase zu fungieren, die AMPK, MARK/Par-1 sowie mehrere weitere AMPK-verwandte Kinasen aktiviert, scheint in Eukaryoten weitgehend konserviert zu sein.

Ein LKB1-AMPK-mTORC1-Checkpoint

Bevor AMPK als Substrat von LKB1 identifiziert wurde, war bekannt, dass AMPK den Lipid-, Cholesterin- und Glukosestoffwechsel in spezialisierten metabolischen Geweben wie Leber, Muskel und Fettgewebe reguliert. Studien aus mehreren Laboren in den vergangenen fünf Jahren haben gezeigt, dass einer der wesentlichen wachstumsregulierenden Signalwege, die durch LKB1-AMPK kontrolliert werden, der Signalweg des mammalian target of rapamycin (mTOR) ist. mTOR ist ein zentraler Integrator von Nährstoff- und Wachstumsfaktorsignalen, der das Wachstum aller eukaryotischen Zellen steuert und in den meisten humanen Tumoren dysreguliert ist. mTOR liegt in zwei biochemisch und funktionell unterschiedlichen Signalkomplexen vor. Der mTOR-Komplex 1 (mTORC1) umfasst Raptor-Proteine, die als Gerüstproteine dienen, um nachgeschaltete Substrate wie EBP1 und die ribosomale S6-Kinase (p70S6K1) zu rekrutieren, welche die mTORC1-abhängige Proteintranslation mitregulieren. mTORC1 steuert die Translation zahlreicher Zellwachstumsregulatoren, darunter Cyclin D1, hypoxieinduzierbarer Faktor 1a (HIF-1α) und c-Myc, was wiederum Zellzyklusprogression, Zellwachstum und Angiogenese fördert. Dies kann alles in. Obwohl neuere Studien zeigen, dass Rapamycin die mTORC1-Aktivität in vielen Zelltypen nicht vollständig inhibieren kann, ist mTORC1 nährstoffsensitiv und wird durch Rapamycin akut gehemmt.

Expression

Eine 24-stündige Behandlung von Mäusen mit Testosteron und DHT sowie von 3T3-L1- oder humanen SGBS-Adipozyten kann die LKB1-mRNA-Expression über den Androgenrezeptor signifikant reduzieren und dadurch die AMPK-Aktivierung durch Phosphorylierung verringern. Im Gegensatz dazu erhöhte eine Behandlung mit 17β-Östradiol die LKB1-mRNA (östrogenrezeptor-α-vermittelte Effekte). In der ER-positiven Brustkrebszelllinie MCF-7 führte Östradiol jedoch zu einer dosisabhängigen Abnahme der LKB1-Transkript- und Proteinexpression, was in einer signifikanten Zunahme des Phosphorylierungsniveaus des LKB1-Targets AMPK resultierte. ERα bindet ligandenunabhängig an den STK11-Promotor, und diese Interaktion ist in Anwesenheit von Östradiol vermindert. Darüber hinaus war die STK11-Promotoraktivität in Anwesenheit von Östradiol signifikant reduziert.

Klinische Bedeutung

Keimbahnmutationen in diesem Gen sind mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom assoziiert, einer autosomal-dominant vererbten Erkrankung, die durch das Wachstum gastrointestinaler Polypen, Haut- und Mundschleimhautpigmentierung sowie weitere Tumoren gekennzeichnet ist. Das LKB1-Gen wurde jedoch auch bei sporadischem Lungenkrebs, vor allem beim Adenokarzinom, mutiert gefunden. Darüber hinaus haben neuere Studien eine große Zahl somatischer Mutationen im LKB1-Gen bei Zervix-, Mamma-, Darm-, Hoden-, Pankreas- und Hauttumoren nachgewiesen.

Referenz:

1. Shackelford D.B; et al. The LKB1–AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nat Rev Cancer, 2009, 9(8):563-575.