In den letzten zehn Jahren hat die Forschung zum menschlichen Tumorsuppressor LKB1 einen neuartigen Signalweg aufgedeckt, der den Zellstoffwechsel mit der Wachstumskontrolle und Zellpolarität verbindet. LKB1 kodiert eine Serin/Threonin-Kinase, die AMPK, einen zentralen metabolischen Sensor, direkt phosphoryliert und aktiviert. AMPK reguliert den Lipid-, Cholesterin- und Glukosestoffwechsel in spezialisierten metabolischen Geweben wie Leber, Muskel und Fett, was es zu einem wichtigen therapeutischen Ziel für Patienten mit Diabetes macht. Die Assoziation von AMPK mit mehreren Tumorsuppressoren legt nahe, dass etablierte Therapeutika für diesen Signalweg in Diabetesmedikamenten einer weiteren Untersuchung bei Krebspatienten bedürfen.

Abbildung 1. Proteinstruktur von LKB.

LKB1 ist eine Master-Kinase

Die Suche nach LKB1-Substraten, die seine tumorsuppressive Funktion vermitteln, führte zur Identifizierung von AMPK als direktes Substrat 1-4. AMPK ist ein Heterotrimer, das aus der katalytischen (AMPKα-Untereinheit) und zwei regulatorischen (AMKPβ und AMPKγ) Untereinheiten besteht (Abbildung 2). Wenn das intrazelluläre ATP abnimmt und das intrazelluläre AMP zunimmt, wie etwa bei Nährstoffmangel oder Hypoxie, wird AMPK aktiviert. Studien an Würmern, Fruchtfliegen und Mäusen haben gezeigt, dass LKB1 die Hauptkinase 9 ist, die die AMPKα-Aktivierungsschleife unter Energie-Stress-Bedingungen phosphoryliert.

LKB1 phosphoryliert und aktiviert außerdem 12 Kinasen, die eng mit AMPK10 11 verwandt sind (Abbildung 3). Von diesen 14 Kinasen zeigen die neuesten Daten, dass nur AMPKα1 und AMPKα2 unter niedrigen ATP-Bedingungen aktiviert werden, wahrscheinlich weil sie nur mit AMPKγ12 interagieren. Interessanterweise sind vier dieser 14 Kinasen Säugetiermitglieder der MAP/microtubule affinity-regulated kinase (MARK)/Par-1-Familie, die Säugetierhomologe der C. elegans par-1-Kinase sind, die für die frühe Embryonenverteilung und -polarität erforderlich ist. Par-4 kodiert das C. elegans-Ortholog von LKB113. Die Fähigkeit von LKB1 (oder seinen Orthologen), als übergeordnete Kinase zu wirken, die AMPK, MARK/par-1 und mehrere andere AMPK-verwandte Kinasen aktiviert, scheint im gesamten Eukaryotenreich weitgehend konserviert zu sein.

Ein LKB1-AMPK-mTORC1-Checkpoint

Bevor AMPK als Substrat für LKB1 identifiziert wurde, war bekannt, dass AMPK den Lipid-, Cholesterin- und Glukosestoffwechsel in spezialisierten metabolischen Geweben wie Leber, Muskel und Fett reguliert. Studien aus mehreren Laboren in den letzten fünf Jahren haben gezeigt, dass einer der wichtigsten wachstumsregulierenden Signalwege, der durch LKB1-AMPK kontrolliert wird, der mTOR-Signalweg (mammalian target of rapamycin) ist. mTOR ist ein zentraler Integrator von Nährstoff- und Wachstumsfaktorsignalen, der das Wachstum aller eukaryotischen Zellen steuert und in den meisten menschlichen Krebsarten nur schwach reguliert ist. mTOR existiert in zwei biochemisch und funktionell unterschiedlichen Signalkomplexen. Der mTOR-Komplex 1 (mTORC1) enthält Raptoren, die als Gerüste dienen, um nachgeschaltete Substrate wie EBP1 und ribosomale S6-Kinase (p70S6K1) zu rekrutieren, die die mTORC1-abhängige Proteintranslation regulieren. mTORC1 steuert die Translation vieler Zellwachstumsregulatoren, darunter Cyclin D1, hypoxieinduzierender Faktor 1a (HIF-1α) und c-myc, die wiederum den Zellzyklus, das Zellwachstum und die Angiogenese fördern. All dies kann umgesetzt werden. Obwohl neuere Studien zeigen, dass Rapamycin die mTORC1-Aktivität in vielen Zelltypen nicht vollständig hemmen kann, ist mTORC1 empfindlich gegenüber Nährstoffen und wird durch Rapamycin akut gehemmt.

Expression

Testosteron- und DHT-behandelte Mäuse mit 3T3-L1- oder menschlichen SGBS-Adipozyten für 24 Stunden können die LKB1-mRNA-Expression über den Androgenrezeptor signifikant reduzieren und dadurch die Aktivierung von AMPK durch Phosphorylierung verringern. Im Gegensatz dazu erhöhte die Behandlung mit 17β-Östradiol die LKB1-mRNA (östrogenrezeptor-alpha-vermittelte Effekte). In der ER-positiven Brustkrebszelllinie MCF-7 führte Östradiol jedoch zu einer dosisabhängigen Abnahme der LKB1-Transkript- und Proteinexpression, was zu einem signifikanten Anstieg des Phosphorylierungsniveaus des LKB1-Zielproteins AMPK führte. ERα bindet in einer ligandunabhängigen Weise an den STK11-Promotor, und diese Interaktion wird in Anwesenheit von Östradiol reduziert. Darüber hinaus war die STK11-Promotoraktivität in Anwesenheit von Östradiol signifikant reduziert.

Klinische Bedeutung

Keimbahnmutationen in diesem Gen sind mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom assoziiert, einer autosomal-dominanten Erbkrankheit, die durch das Wachstum von gastrointestinalen Polypen, Haut- und Mundschleimhautpigmentierung und anderen Tumoren gekennzeichnet ist. Das LKB1-Gen wurde jedoch auch bei sporadischem Lungenkrebs, hauptsächlich Adenokarzinom, als mutiert gefunden. Darüber hinaus wurden in jüngsten Studien zahlreiche somatische Mutationen im LKB1-Gen bei Zervix-, Brust-, Darm-, Hoden-, Pankreas- und Hautkrebs gefunden.

Referenz:

1. Shackelford D.B; et al. Der LKB1–AMPK-Signalweg: Stoffwechsel und Wachstumskontrolle in der Tumorsuppression. Nat Rev Cancer, 2009, 9(8):563-575.