Im letzten Jahrzehnt hat die Forschung zum menschlichen Tumorsuppressor LKB1 einen neuartigen Signalweg entdeckt, der Zellstoffwechsel mit Wachstumsregulation und Zellpolarität verbindet. LKB1 kodiert eine Serin/Threonin-Kinase, die AMPK, einen zentralen metabolischen Sensor, direkt phosphoryliert und aktiviert. AMPK reguliert den Lipid-, Cholesterin- und Glukosestoffwechsel in spezialisierten metabolischen Geweben wie Leber, Muskel und Fett, was es zu einem wichtigen therapeutischen Ziel für Patienten mit Diabetes macht. Die Assoziation von AMPK mit mehreren Tumorsuppressoren deutet darauf hin, dass etablierte Therapeutika für diesen Signalweg in Diabetesmedikamenten weitere Studien bei Krebspatienten verdienen.

Abbildung 1. Proteinstruktur von LKB.

LKB1 ist eine Master-Kinase

Die Entdeckung von LKB1-Substraten, die seine Tumorsuppressorfunktion vermitteln, führte zur Identifizierung von AMPK als direktem Substrat 1-4. AMPK ist ein Heterotrimer, das aus der katalytischen (AMPKα-Untereinheit und zwei regulatorischen AMPKβ- und AMPKγ-Untereinheiten) besteht (Abbildung 2). Wenn das intrazelluläre ATP abnimmt und das intrazelluläre AMP zunimmt, wie zum Beispiel bei Nährstoffmangel oder Hypoxie, wird AMPK aktiviert. Studien an Würmern, Fruchtfliegen und Mäusen haben gezeigt, dass LKB1 die Hauptkinase 9 ist, die die Aktivierungsschleife von AMPKα unter Energiestressbedingungen phosphoryliert.

LKB1 phosphoryliert und aktiviert auch 12 eng verwandte Kinasen zu AMPK10 11 (Abbildung 3). Von diesen 14 Kinasen zeigen die neuesten Daten, dass nur AMPKα1 und AMPKα2 unter Bedingungen mit niedrigem ATP aktiviert werden, wahrscheinlich weil sie nur mit AMPKγ12 interagieren. Interessanterweise sind vier dieser 14 Kinasen Säugetiermitglieder der MAP/mikrotubuli-affinitätsregulierten Kinase (MARK)/Par-1-Familie, die Säugetierhomologe der C. elegans par-1-Kinase sind, die für die frühe Embryoverteilung und Polarität erforderlich ist. Par-4 kodiert das C. elegans-Ortholog von LKB113. Die Fähigkeit von LKB1 (oder seinen Orthologen), als aufwärts gerichtete Kinase zu fungieren, die AMPK, MARK/par-1 und mehrere andere AMPK-verwandte Kinasen aktiviert, scheint in Eukaryoten weit verbreitet zu sein.

Ein LKB1-AMPK-mTORC1-Checkpoint

Bevor AMPK als Substrat für LKB1 identifiziert wurde, war bekannt, dass es den Lipid-, Cholesterin- und Glukosestoffwechsel in spezialisierten metabolischen Geweben wie Leber, Muskel und Fett reguliert. Studien aus mehreren Laboren in den letzten 5 Jahren haben gezeigt, dass einer der Hauptwachstumsregulationswege, der von LKB1-AMPK kontrolliert wird, der mTOR-Weg (mammalian target of rapamycin) ist. mTOR ist ein wichtiger Integrator von Nährstoff- und Wachstumsfaktoreingaben, der das Wachstum aller eukaryotischen Zellen steuert und in den meisten menschlichen Krebserkrankungen lose reguliert wird. mTOR existiert in zwei biochemisch und funktionell diskreten Signal-Komplexen. Der mTOR-Komplex 1 (mTORC1) umfasst Raptor, die als Gerüst dienen, um nachgelagerte Substrate wie EBP1 und ribosomale S6-Kinase (p70S6K1) zu rekrutieren, die helfen, die mTORC1-abhängige Proteintranslation zu regulieren. mTORC1 kontrolliert die Translation vieler Zellwachstumsregulatoren, einschließlich Cyclin D1, hypoxie-induzierbarer Faktor 1a (HIF-1α und c-myc), was wiederum den Zellzyklus, das Zellwachstum und die Angiogenese fördert. All dies kann umgeschaltet werden. Obwohl neueste Studien zeigen, dass Rapamycin die mTORC1-Aktivität in vielen Zelltypen nicht vollständig hemmen kann, ist mTORC1 empfindlich gegenüber Nährstoffen und wird akut durch Rapamycin gehemmt.

Expression

Testosteron- und DHT-behandelte Mäuse mit 3T3-L1 oder menschlichen SGBS-Adipozyten für 24 Stunden können die LKB1-mRNA-Expression signifikant über den Androgenrezeptor reduzieren, wodurch die Aktivierung von AMPK durch Phosphorylierung verringert wird. Im Gegensatz dazu erhöhte die Behandlung mit 17β-Östradiol die LKB1-mRNA (Östrogenrezeptor-alpha-vermittelte Effekte). In der ER-positiven Brustkrebszelle MCF-7 führte Östradiol jedoch zu einer dosisabhängigen Abnahme der LKB1-Transkripte und der Proteinexpression, was zu einem signifikanten Anstieg des Phosphorylierungsniveaus des LKB1-Ziel-AMPK führte. ERα bindet auf ligandunabhängige Weise an den STK11-Promotor, und diese Interaktion wird in Gegenwart von Östradiol verringert. Darüber hinaus wurde die STK11-Promotoraktivität in Gegenwart von Östradiol signifikant reduziert.

Klinische Bedeutung

Germline-Mutationen in diesem Gen sind mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom assoziiert, einer autosomal dominanten genetischen Erkrankung, die durch das Wachstum von gastrointestinalen Polypen, Haut- und Mundpigmentierung sowie anderen Tumoren gekennzeichnet ist. Es wurde jedoch auch festgestellt, dass das LKB1-Gen in sporadischem Lungenkrebs, hauptsächlich Adenokarzinom, mutiert ist. Darüber hinaus haben neueste Studien eine große Anzahl somatischer Mutationen im LKB1-Gen bei Gebärmutterhals-, Brust-, Darm-, Hoden-, Bauchspeicheldrüsen- und Hautkrebs gefunden.

Referenz:

1. Shackelford D.B; et al. The LKB1–AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nat Rev Cancer, 2009, 9(8):563-575.