Maternale embryonale Leucin-Zipper-Kinase (MELK) ist ein einzigartiges Mitglied der Sucrose-non-fermenting 1/AMP-aktivierten Proteinkinase (Snf1 / AMPK)-Familie und ist eine zyklusabhängige Kinase. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern dieser Familie ist MELK nicht an der Regulation des Zellüberlebens unter metabolischem Stress beteiligt, sondern vielmehr am Zellzyklus, an der Zellproliferation, Tumorentstehung und Apoptose. Die Expression von MELK ist in vielen menschlichen Tumoren erhöht, was eng mit der Prognose der Tumoren zusammenhängt. MELK ist in Tumorstammzellen abnormal aktiviert, was es den Tumorzellen ermöglicht, zu wachsen, zu invadieren und zu migrieren. Daher kann MELK ein wichtiger Angriffspunkt für die Tumorbehandlung sein.

Einleitung

MELK ist ein einzigartiges Mitglied der Snf1/AMPK-Kinasefamilie und eine konservierte, zyklusabhängige Kinase. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der Familie ist MELK nicht an der Aufrechterhaltung des zellulären Energiestoffwechsels beteiligt, sondern vielmehr an der Regulation des Zellzyklus, der Zellproliferation, Tumorentstehung und Apoptose. MELK ist weit verbreitet exprimiert und weist eine starke Gewebespezifität auf. Es wird stark in Geweben mit hoher Teilungs- und Selbsterneuerungsfähigkeit exprimiert, wie z. B. Epithelgewebe, hämatopoetisches Gewebe, embryonales Gewebe, und undifferenziertes Tumorgewebe. In Niere und anderen Geweben und Organen ist MELK nicht oder nur in sehr geringer Menge exprimiert. MELK zeigt eine erhöhte Expression in verschiedenen menschlichen Tumoren wie z. B. Astrozytom des Gehirns, Glioblastom, Brustkrebs und Melanom. Es wird vermutet, dass MELK die Tumorbildung fördern kann. Darüber hinaus ist eine hohe MELK-Expression mit einer schlechten Prognose der Patienten assoziiert. MELK ist in Tumorstammzellen abnormal aktiviert, was es den Tumorzellen ermöglicht, zu wachsen, zu invadieren und zu migrieren; gleichzeitig wird MELK auch in normalen Vorläuferzellen exprimiert, was darauf hindeutet, dass eine abnormale Regulation von MELK zur Tumorbildung in verschiedenen Zelltypen führen kann.

Strukturen

Die Struktur von MELK hMELK befindet sich auf Chromosom 9p13.2 und hat eine Gesamtlänge von 2501 bp. Das kodierte Protein besteht aus 651 Aminosäureresten. Die Struktur von MELK ist hoch konserviert und besteht aus einer N-terminalen Ser/Thr-Kinase-Region, einer angrenzenden Ubiquitinierungs-assoziierten (UBA)-Region und einer C-terminalen regulatorischen Region. Die C-terminale regulatorische Region enthält eine TP-reiche Region und eine Kinase-assoziierte Region 1 (KA1). Die C-terminale regulatorische Region ist mit der Selbstinhibition der MELK-Kinaseaktivität verbunden; die TP-reiche Region enthält mehrere Phosphorylierungsstellen, und eine spezifische Thr-Phosphorylierung dieser Region ist notwendig, damit MELK die Spleißosomen-Assemblierung hemmen kann; die KA1-Region steht mit einigen AMPK-verwandten Kinasen in Zusammenhang, die mit der Membranverbindung assoziiert sind, und könnte eine hemmende Wirkung auf die MELK-Aktivität haben. Die AMPK-Kinasefamilie ist die einzige Kinasefamilie mit einer UBA-Region. Die klassische UBA-Region kann an Ubiquitin binden, um zu verhindern, dass ubiquitinabhängige Proteine abgebaut werden. Die UBA-Region der AMPK-verwandten Kinase nimmt jedoch eine nichtklassische Struktur ein und besitzt keine Ubiquitinierungsaktivität. LKB1 wirkt auf die UBA-Region, aktiviert AMPK-verwandte Kinasen und phosphoryliert die hochkonservierte Thr-Stelle. MELK ist die einzige Kinase dieser Familie, die nicht durch LKB1 aktiviert wird. Die Phosphorylierung von Thr167 und Ser171 ist für die Aktivierung von MELK notwendig. MELK ist auch ein Ca²⁺-bindendes Protein, und physiologische Dosen von Ca²⁺ können die MELK-Aktivität hemmen.

Funktionen

Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der MARK-Kinasefamilie ist MELK nicht an der metabolischen Regulation beteiligt, sondern an anderen zellulären Prozessen wie Zellproliferation, Apoptose, Zellzyklusregulation, Spleißen von mRNA-Vorläufern, Stammzell- und embryonaler Zellentwicklung. Darüber hinaus interagiert MELK mit mehreren Proteinen und ist an verschiedenen Stadien der Tumorbildung beteiligt. Die aktuelle Forschung zur Funktion von MELK konzentriert sich auf die Zellzyklusregulation, die Regulation der Embryonalentwicklung und ihre Rolle bei der Tumorbildung. MELK ist an der Zellzyklusregulation beteiligt. Die Expression von MELK ist offensichtlich zellzyklusabhängig. Phosphoryliertes MELK kann in der G2-Phase der Mitose nachgewiesen werden, bis es seinen Höhepunkt am Ende der Mitose erreicht. Wenn die Zellteilungsphase blockiert ist, ist MELK kaum nachweisbar, und es wird vermutet, dass eine MELK-Gen-Silenzierung zur Akkumulation von G2-M-transformierten Zellen führt und eine wichtige Rolle bei der Zellzyklusregulation spielt, was mit der MELK-Aktivierung der CDC25B-assoziierten Phosphorylase zusammenhängen könnte. Einige Forscher vermuten, dass MELK notwendig ist, damit Zellen den G2-M-Kontrollpunkt passieren, aber sobald dieser Kontrollpunkt passiert ist, wird seine Wirkung unterdrückt. Weitere Untersuchungen ergaben, dass das MELK-Protein in proliferierenden Zellen von Tumor- und Normalgewebe streng reguliert ist.

Fazit

MELK übt eine Vielzahl biologischer Funktionen durch Protein-Protein-Interaktionen aus, und seine hohe Expression in verschiedenen Tumorgeweben deutet darauf hin, dass es eine wichtige Rolle bei der Tumorbildung spielt. Die genaue Funktion von MELK bei der Tumorbildung ist jedoch noch nicht vollständig geklärt, und viele seiner molekularen Mechanismen sind noch unbekannt. Weitere Forschungen müssen den Mechanismus klären, durch den MELK an der Tumorbildung beteiligt ist. Obwohl Funktion und Mechanismus von MELK noch unbekannt sind, steht fest, dass es eine wichtige Rolle bei der Tumorbildung spielt und als potenzielles Ziel für die Tumorbehandlung genutzt werden kann.

Referenz:

1. Nagase T; et al. Vorhersage der codierenden Sequenzen unbekannter menschlicher Gene. V. Die codierenden Sequenzen von 40 neuen Genen (KIAA0161-KIAA0200), abgeleitet durch Analyse von cDNA-Klonen aus der menschlichen Zelllinie KG-1. DNA Research. 1996, 3 (1): 17–24.