Die maternale embryonale Leucin-Zipper-Kinase (MELK) ist ein einzigartiges Mitglied der Familie der Sucrose-non-fermenting-1/AMP-aktivierten Proteinkinase (Snf1/AMPK) und eine zellzyklusabhängige Kinase. Im Gegensatz zu anderen Familienmitgliedern ist MELK nicht an der Regulation des Zellüberlebens unter metabolischem Stress beteiligt, sondern vielmehr an Zellzyklus, Zellproliferation, Tumorigenese und Apoptose. Die MELK-Expression ist in vielen humanen Tumoren erhöht und steht in engem Zusammenhang mit der Tumorprognose. MELK ist in Tumorstammzellen aberrant aktiviert, wodurch Tumorzellen wachsen, invasiv werden und migrieren können. Daher kann MELK ein wichtiger therapeutischer Angriffspunkt in der Tumorbehandlung sein.

Einleitung

MELK ist ein einzigartiges Mitglied der Snf1/AMPK-Kinasefamilie und eine konservierte zellzyklusabhängige Kinase. Im Gegensatz zu anderen Familienmitgliedern ist MELK nicht an der Aufrechterhaltung des zellulären Energiestoffwechselgleichgewichts beteiligt, sondern vielmehr an der Regulation des Zellzyklus, der Zellproliferation, der Tumorigenese und der Apoptose. MELK ist breit exprimiert und weist eine ausgeprägte Gewebespezifität auf. Eine hohe Expression findet sich in Geweben mit starker Teilungs- und Selbsterneuerungsfähigkeit, wie z. B. Epithelgewebe, hämatopoetischem Gewebe, embryonalem Gewebe, undifferenziertem Tumorgewebe usw.  In Niere sowie weiteren Geweben und Organen ist MELK nicht exprimiert oder nur in sehr geringen Mengen vorhanden. In verschiedenen humanen Tumoren wie Astrozytom des Gehirns, Glioblastom, Mammakarzinom und Melanom ist die MELK-Expression erhöht. Es wird vermutet, dass MELK die Tumorentstehung fördern kann. Darüber hinaus ist eine hohe MELK-Expression mit einer ungünstigen Patientenprognose assoziiert. MELK ist in Tumorstammzellen aberrant aktiviert, wodurch Tumorzellen wachsen, invasiv werden und migrieren können; gleichzeitig wird MELK auch in normalen Vorläuferzellen exprimiert, was darauf hindeutet, dass eine Fehlregulation von MELK in unterschiedlichen Zelltypen zur Tumorentstehung beitragen kann.

Struktur

Das hMELK-Gen liegt auf Chromosom 9p13.2 und hat eine Gesamtlänge von 2501 bp. Das kodierte Protein besteht aus 651 Aminosäureresten. Die Struktur von MELK ist hoch konserviert und umfasst eine N-terminale Ser/Thr-Kinasedomäne, eine benachbarte Ubiquitin-assoziierte (UBA-)Domäne sowie eine C-terminale regulatorische Region. Die C-terminale regulatorische Region enthält eine TP-reiche Region und eine Kinase-assoziierte Region 1 (KA1). Die C-terminale regulatorische Region steht mit der Autoinhibition der MELK-Kinaseaktivität in Zusammenhang; die TP-reiche Region enthält multiple Phosphorylierungsstellen, und eine spezifische Thr-Phosphorylierung dieser Region ist erforderlich, damit MELK die Assemblierung des Spleißosoms hemmen kann; die KA1-Region ist mit der Membranbindung einiger AMPK-verwandter Kinasen assoziiert und kann möglicherweise eine inhibitorische Wirkung auf die MELK-Aktivität ausüben. Die AMPK-Kinasefamilie ist die einzige Kinasefamilie mit einer UBA-Domäne. Die klassische UBA-Domäne kann an Ubiquitin binden und so verhindern, dass ubiquitinabhängige Proteine abgebaut werden. Die UBA-Domäne der AMPK-verwandten Kinasen nimmt jedoch eine nichtklassische Struktur an und weist keine Ubiquitinierungsaktivität auf. LKB1 wirkt auf die UBA-Domäne, aktiviert AMPK-verwandte Kinasen und phosphoryliert die hoch konservierte Thr-Stelle. MELK ist die einzige Kinase dieser Familie, die nicht durch LKB1 aktiviert wird. Die Phosphorylierung von Thr167 und Ser171 ist für die Aktivierung von MELK erforderlich. MELK ist zudem ein Ca²⁺-bindendes Protein, und physiologische Ca²⁺-Konzentrationen können die MELK-Aktivität inhibieren.

Funktionen

Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der MARK-Kinasefamilie ist MELK nicht an der metabolischen Regulation beteiligt, sondern an anderen zellulären Prozessen wie Zellproliferation, Apoptose, Zellzyklusregulation, Spleißen von mRNA-Vorläufern, Stammzell- und Embryonalentwicklung. Darüber hinaus interagiert MELK mit mehreren Proteinen und ist an verschiedenen Stadien der Tumorentstehung beteiligt. Die aktuelle Forschung zur MELK-Funktion konzentriert sich auf die Zellzyklusregulation, die Regulation der Embryonalentwicklung und ihre Rolle bei der Tumorentstehung. MELK ist an der Zellzyklusregulation beteiligt. Die MELK-Expression ist deutlich zellzyklusabhängig. Phosphoryliertes MELK ist in der G2-Phase der Mitose nachweisbar und erreicht seinen Peak am Ende der Mitose. Wenn die Zellteilungsphase blockiert ist, ist MELK nur in äußerst geringem Maß nachweisbar; es wird vermutet, dass ein MELK-Gen-Silencing zur Akkumulation von Zellen im G2-M-Übergang führt und damit eine wichtige Rolle in der Zellzyklusregulation spielt, möglicherweise im Zusammenhang mit der Aktivierung einer CDC25B-assoziierten Phosphatase durch MELK. Einige Forschende vermuten, dass MELK erforderlich ist, damit Zellen den G2-M-Checkpoint passieren, dass seine Wirkung jedoch nach Passieren des Checkpoints unterdrückt wird. Weitere Untersuchungen zeigten, dass das MELK-Protein in proliferierenden Zellen von Tumor- und Normalgewebe streng reguliert ist.

Schlussfolgerungen

MELK entfaltet über Protein-Protein-Interaktionen vielfältige biologische Funktionen, und seine hohe Expression in verschiedenen Tumorgeweben deutet darauf hin, dass es eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung spielt. Die genaue Funktion von MELK in der Tumorentstehung ist jedoch bislang nicht vollständig aufgeklärt, und viele zugrunde liegende molekulare Mechanismen sind weiterhin unbekannt. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Mechanismen zu klären, über die MELK an der Tumorentstehung beteiligt ist. Obwohl Funktion und Mechanismus von MELK noch nicht abschließend verstanden sind, ist gesichert, dass es eine bedeutende Rolle bei der Tumorentstehung spielt und als potenzielles Target für die Tumortherapie genutzt werden kann.

Referenz:

1. Nagase T; et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. V. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0161-KIAA0200) deduced by analysis of cDNA clones from human cell line KG-1. DNA Research. 1996, 3 (1): 17–24.