Maternale embryonale Leucin-Zipper-Kinase (MELK) ist ein einzigartiges Mitglied der Familie der Saccharose-nicht-fermentierenden 1/AMP-aktivierten Proteinkinasen (Snf1 / AMPK) und ist eine zyklusabhängige Kinase. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der Familie ist MELK nicht an der Regulierung des Zellüberlebens unter metabolischem Stress beteiligt, sondern mehr an dem Zellzyklus, der Zellproliferation, Tumorigenese und Apoptose. Die Expression von MELK ist in vielen menschlichen Tumoren erhöht, was eng mit der Prognose von Tumoren verbunden ist. MELK ist in Tumorstammzellen abnormal aktiviert, was es Tumorzellen ermöglicht, zu wachsen, einzudringen und zu migrieren. Daher kann MELK ein wichtiges Ziel für die Tumorbehandlung sein.

Einführungen

MELK ist ein einzigartiges Mitglied der Snf1/AMPK-Kinasefamilie und ist eine konservierte zyklusabhängige Kinase. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der Familie ist MELK nicht an der Balance des Zellenergiestoffwechsels beteiligt, sondern mehr an der Regulierung des Zellzyklus, der Zellproliferation, Tumorigenese und Apoptose. MELK ist weit verbreitet exprimiert und hat eine starke Gewebespezifität. Es wird hoch in Geweben exprimiert, die eine starke Fähigkeit zur Teilung und Selbstverjüngung haben, wie z.B. Epithelgewebe, hämatopoetisches Gewebe, embryonales Gewebe, undifferenziertes Tumorgewebe usw. Nieren und andere Gewebe und Organe werden nicht exprimiert oder der Gehalt ist sehr gering. MELK hat eine erhöhte Expression in verschiedenen menschlichen Tumoren wie Gehirnastrozytom, Glioblastom, Brustkrebs und Melanom. Es wird spekuliert, dass MELK die Tumorbildung fördern kann. Darüber hinaus ist eine hohe MELK-Expression mit einer schlechten Prognose der Patienten verbunden. MELK ist in Tumorstammzellen abnormal aktiviert, was es Tumorzellen ermöglicht, zu wachsen, einzudringen und zu migrieren; gleichzeitig wird MELK auch in normalen Vorläuferzellen exprimiert, was darauf hindeutet, dass eine abnormale Regulation von MELK zur Tumorbildung in verschiedenen Zelltypen führen kann.

Strukturen

Die Struktur von MELK hMELK befindet sich auf Chromosom 9p13.2 und hat eine Gesamtlänge von 2501 bp. Das kodierte Protein besteht aus 651 Aminosäureresten. Die Struktur von MELK ist hoch konserviert und besteht aus einer N-terminalen Ser/Thr-Kinase-Region und einer angrenzenden ubiquitinierungsbezogenen (UBA) Region sowie einer C-terminalen regulatorischen Region. Die C-terminale regulatorische Region enthält eine TP-reiche Region und eine kinaseassoziierte Region 1 (KA1). Die C-terminale regulatorische Region ist mit der Selbstinhibition der MELK-Kinaseaktivität verbunden; die TP-reiche Region enthält mehrere Phosphorylierungsstellen, und die spezifische Thr-Phosphorylierung dieser Region ist notwendig, damit MELK die Spliceosomenbildung hemmt; die KA1-Region ist mit einigen AMPK-assoziierten Kinasen verbunden und kann eine hemmende Wirkung auf die MELK-Aktivität haben. Die AMPK-Kinasefamilie ist die einzige Kinasefamilie mit einer UBA-Region. Die klassische UBA-Region kann an Ubiquitin binden, um zu verhindern, dass ubiquitinabhängige Proteine abgebaut werden. Allerdings nimmt die UBA-Region der AMPK-assoziierten Kinase eine nichtklassische Struktur an und fehlt die Ubiquitinierungsaktivität. LKB1 wirkt auf die UBA-Region, aktiviert AMPK-assoziierte Kinasen und phosphoryliert die hochkonservierte Thr-Stelle. MELK ist die einzige Kinase in dieser Familie, die nicht von LKB1 aktiviert wird. Die Phosphorylierung von Thr167 und Ser171 ist notwendig für die Aktivierung von MELK. MELK ist auch ein Ca²⁺-bindendes Protein, und physiologische Dosen von Ca²⁺ können die MELK-Aktivität hemmen.

Funktionen

Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der MARK-Kinasefamilie ist MELK nicht an der metabolischen Regulation beteiligt, sondern an anderen zellulären Prozessen wie Zellproliferation, Apoptose, Regulierung des Zellzyklus, mRNA-Vorläufer-Splicing, Stammzell- und embryonale Zellentwicklung. Darüber hinaus interagiert MELK mit mehreren Proteinen und nimmt an mehreren Phasen der Tumorbildung teil. Aktuelle Forschungen zur Funktion von MELK haben sich auf die Regulierung des Zellzyklus, die Regulierung der embryonalen Entwicklung und seine Rolle bei der Tumorbildung konzentriert. MELK ist an der Regulierung des Zellzyklus beteiligt. Die MELK-Expression ist offensichtlich zellzyklusabhängig. Phosphoryliertes MELK kann in der G2-Phase der Mitose nachgewiesen werden, bis es seinen Höhepunkt am Ende der Mitose erreicht. Wenn die Zellteilungsphase blockiert ist, ist die MELK-Detektion extrem niedrig, und es kann spekuliert werden, dass die Stummschaltung des MELK-Gens zu einer Ansammlung von G2-M-transformierten Zellen führt, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus spielt, was möglicherweise mit der Aktivierung von CDC25B-assoziierten Phosphorylasen durch MELK zusammenhängt. Einige Forscher spekulieren, dass MELK notwendig ist, damit Zellen den G2-M-Checkpoint passieren, aber sobald der Checkpoint passiert ist, wird seine Wirkung unterdrückt. Weitere Forschungen haben ergeben, dass das MELK-Protein in Tumor- und normalen Gewebe proliferierenden Zellen streng reguliert wird.

Schlussfolgerungen

MELK übt eine Vielzahl biologischer Funktionen durch Protein-Protein-Interaktionen aus, und seine hohe Expression in verschiedenen Tumorgeweben deutet darauf hin, dass es eine wichtige Rolle bei der Tumorbildung spielt. Die genaue Funktion von MELK bei der Tumorbildung ist jedoch noch nicht vollständig aufgedeckt, und viele seiner molekularen Mechanismen sind noch unbekannt. Weitere Forschungen sind erforderlich, um den Mechanismus zu klären, durch den MELK an der Tumorbildung beteiligt ist. Obwohl die Funktion und der Mechanismus von MELK noch unbekannt sind, ist sicher, dass es eine wichtige Rolle bei der Tumorbildung spielt und als potenzielles Ziel für die Behandlung von Tumoren verwendet werden kann.

Referenz:

1. Nagase T; et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. V. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0161-KIAA0200) deduced by analysis of cDNA clones from human cell line KG-1. DNA Research. 1996, 3 (1): 17–24.