Die mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) interagierende Kinase (MKN) wird durch den onkogenen MAPK (ERK) Signalweg aktiviert. Sie phosphorylieren den eukaryotischen Initiationsfaktor (eIF) 4E, ein Protein, das Ribosomen an mRNA rekrutiert und deren Translation vermittelt. Wichtig ist, dass die Überexpression von eIF4E Zellen transformieren kann und seine Funktion durch einen zweiten onkogenen Weg (den Mechanismus des Zieles von Rapamycin-Komplex 1) kontrolliert wird.

MAPK (ERK) Signalweg

Der MAPK/ERK-Weg (auch bekannt als Ras-Raf-MEK-ERK-Weg) ist eine Proteinkette in der Zelle, die Signale von Zelloberflächenrezeptoren zu DNA im Zellkern überträgt. Das Signal beginnt, wenn das Signalmolekül an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet; das Signal endet, wenn die DNA im Zellkern ein Protein exprimiert und bestimmte Veränderungen in der Zelle verursacht (wie Zellteilung). Dieser Weg umfasst viele Proteine, einschließlich MAPK (mitogen-aktivierte Proteinkinase, ursprünglich als ERK, extrazellulär signalregulierte Kinase bezeichnet), das kommuniziert, indem es Phosphatgruppen (Phosphorylierung) an benachbarte Proteine anfügt, dieses Protein fungiert als "ein" oder "aus" Schalter. Wenn ein Protein im Weg mutiert, kann es im "ein" oder "aus" Zustand stecken bleiben, ein notwendiger Schritt in der Entwicklung vieler Krebserkrankungen. MAPK/Komponenten des ERK-Wegs sind in Krebszellen zu finden. Medikamente, die den "ein" oder "aus" Schalter umkehren können, werden als Krebsbehandlung untersucht.

Einführungen

Die MAPK interagierende Proteinkinase 1 (MAPn) interagierende Kinase 1 (MKN) wurde während der Untersuchung von bakteriellen klassischen MAPKs regulatorischen Proteinexpressionsbibliotheken entdeckt. MKN1 reguliert die Phosphorylierung mehrerer Substrate, wie den eukaryotischen Translationseinleitungsfaktor (eIF4E) und sprouty2. Sprouty2 kann den Ras/ERK-Signalweg hemmen, indem es an das Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundene Protein 2 (GRB2) bindet. Andere Forscher haben herausgefunden, dass eIF4E anti-apoptotische Effekte ausüben kann, indem es die Bcl-2-Expression fördert. Sowohl sprouty2 als auch eIF4E können von MKN phosphoryliert und von MKN reguliert werden. MKN phosphoryliert sprouty2, was die Stabilität von sprouty2 schützt und verhindert, dass es an c-Cbl bindet, um eine Degradation zu verursachen. MKN phosphoryliert eIF4E über diesen Weg, um die Bildung des eIF4F-Translationseinheitskomplexes zu fördern und die Rekrutierung bestimmter mRNAs wie TNF-α an das Ribosom zu fördern. Neueste Studien haben gezeigt, dass MKN eng mit dem Auftreten und der Entwicklung verschiedener Tumoren verbunden ist.

MAPK

MAPK ist ein wichtiger Überträger der Signalübertragung von der Zelloberfläche in das Innere des Zellkerns. Die mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) ist eine Gruppe von Serin-Threonin-Kinasen, die durch verschiedene extrazelluläre Stimuli wie Zytokine, Neurotransmitter, Hormone, Zellstress und Zelladhäsion aktiviert werden können. Proteinkinase. MAPK wird so genannt, weil kultivierte Zellen identifiziert werden, wenn sie durch Mitogene wie Wachstumsfaktoren aktiviert werden. Alle eukaryotischen Zellen können MAPK exprimieren. Die grundlegende Zusammensetzung des MAPK-Wegs ist ein dreistufiges Kinase-Modell, das von Hefe bis Menschen konserviert ist, einschließlich MAPK-Kinase-Kinase (MKKK), MAP-Kinase-Kinase (MKK) und MAPK. Diese drei Kinasen können nacheinander aktiviert werden und regulieren viele wichtige zellphysiologische/pathologische Prozesse wie Zellwachstum, Differenzierung, Anpassung an Umweltstress und Entzündungsreaktion. Die mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP-Kinasen, MAPK) Kette ist einer der wichtigen Wege in eukaryotischen Signalnetzwerken und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Genexpression und zytoplasmatischen Funktionsaktivitäten. Die MAPK-Kette besteht aus drei Arten von Proteinkinasen, MAP3K-MAP2K-MAPK, und überträgt Signale von oben nach unten an Reaktionsmoleküle durch sequenzielle Phosphorylierung. MAPK gehört zur CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) Kinasegruppe. Die engsten Proteine, die mit MAPKs verwandt sind, sind cyclinabhängige Kinasen (CDKs).

Abbildung 1. Proteinstruktur von MAPK.

MAPK-Weg

Der MAPK-Weg ist einer der gemeinsamen Überlappungswege der Zellproliferation, Stress, Entzündung, Differenzierung, funktionale Synchronisation, Transformation und Apoptose. Er überträgt extrazelluläre Signale durch Rezeptoren, G-Protein/kleines G, eine Signalnetzwerk aus Proteinkinasen, Transkriptionsfaktoren wird an die Zelle übertragen und beteiligt sich an Zellproliferation, Differenzierung, Krebsentstehung, Metastasierung, Apoptose usw. Verschiedene Wachstumsstimuli und Stressstimuli sind in verschiedenen Zellen. Verschiedene Signalwege, die durch unterschiedliche Zytoskelette begrenzt sind, können multiple Effekte erzeugen. Die MAPK-Aktivierung ist der letzte Schritt in der intrazellulären Phosphorylierungskaskade. Die klassische MAPK-Kaskade umfasst MAPKKKK (wie Ras, Rho)-MAPKK-Kinase (MAPKKK)-MAPKK Serin/Threonin-Phosphorylierung-aktivierte MAPKK wird MAPK Threonin/Tyrosin-Doppeltphosphorylierung aktivieren MAPK. Enhancer im MAPK-Signalübertragungsweg können sich mit MAPKKKs, MAPKKs und MAPKs verbinden und deren Fähigkeit erhöhen, von upstream Kinasen aktiviert zu werden.

Referenz:

1. Xie, J; et al. The MAP kinase-interacting kinases (MNKs) as targets in oncology. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2019