MAPK ist ein wichtiger Überträger der Signalübertragung von der Zelloberfläche in das Innere des Zellkerns. Die mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) ist eine Gruppe von Serin-Threonin-Kinasen, die durch verschiedene extrazelluläre Stimuli wie Zytokine, Neurotransmitter, Hormone, Zellstress und Zelladhäsion aktiviert werden kann. Proteinkinase. MAPK wird so genannt, weil kultivierte Zellen identifiziert werden, wenn sie durch Mitogene wie Wachstumsfaktoren aktiviert werden. Alle eukaryotischen Zellen können MAPK exprimieren. Die grundlegende Zusammensetzung des MAPK-Wegs ist ein dreistufiges Kinasenmodell, das von Hefe bis zu Menschen konserviert ist, einschließlich MAPK-Kinase-Kinase (MKKK), MAP-Kinase-Kinase (MKK) und MAPK. Diese drei Kinasen können nacheinander aktiviert werden und regulieren viele wichtige zellphysiologische/pathologische Prozesse wie Zellwachstum, Differenzierung, Anpassung an Umweltstress und Entzündungsreaktionen. Die mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP-Kinasen, MAPK) Kette ist einer der wichtigen Wege in eukaryotischen Signalisierungsnetzwerken und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Genexpression und zytoplasmatischen Funktionsaktivitäten. Die MAPK-Kette besteht aus drei Arten von Proteinkinasen, MAP3K-MAP2K-MAPK, und überträgt Signale von oben an die Reaktionsmoleküle unten durch sequenzielle Phosphorylierung. MAPK gehört zur CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) Kinasengruppe. Die engsten Proteine, die mit MAPKs verwandt sind, sind cyclinabhängige Kinasen (CDKs).

Abbildung 1. Proteinstruktur von MAPK.

Entdeckung

Die erste mitogen-aktivierte Proteinkinase, die bei Säugetieren gefunden wurde, war ERK1 (MAPK3). Da ERK1 und sein naher Verwandter ERK2 (MAPK1) an der Signalübertragung von Wachstumsfaktoren beteiligt sind, wurde die Familie als "mitogen aktiviert" bezeichnet. Als andere MAPK-Mitglieder entdeckt wurden, wurde klar, dass der Name irreführend war, da die meisten MAPKs tatsächlich an potenziell schädlichen abiotischen Stressstimuli (hoher osmotischer Druck, oxidativer Stress, DNA-Schäden, niedriger osmotischer Druck) beteiligt sind. Die Rolle der Säugetier-ERK1/2-Kinase als Regulator der Zellproliferation ist nicht allgemein, sondern eine hochspezialisierte Funktion.

Typen

Die meisten MAPKs teilen viele gemeinsame Merkmale, wie die Abhängigkeit von der Aktivierung von zwei Phosphorylierungsevents, einer dreischichtigen Wegstruktur und ähnlichen Substraterkennungsstellen. Dies sind "klassische" MAPKs. Es gibt jedoch einige alte "Ausreißer"-Kinasen, die keine doppelten Phosphorylierungsstellen haben, nur zweischichtige Wege bilden und die für andere MAPKs erforderlichen Substratbindungsmerkmale fehlen. Diese werden oft als "atypische" MAPKs bezeichnet. Es ist unklar, ob diese atypischen MAPKs unabhängige Gruppen im Gegensatz zu klassischen MAPKs bilden.

MAPK-Struktur

Primärstruktur

MKK aktiviert MAPK durch gleichzeitige Phosphorylierung von zwei Stellen, Threonin (T) und Tyrosin (Y). Die beiden Phosphorylierungsstellen sind durch eine Aminosäure in der Mitte getrennt, um das Tripeptid TXY zu bilden. Verschiedene Mitglieder der MAPK-Subfamilie haben unterschiedliche X-Reste zwischen ihren doppelten Phosphorylierungsstellen, aber jede Subfamilie hat 12 standardisierte konservierte Subregionen, die die Marker sind, die die eukaryotische Proteinkinase-Superfamilie unterscheiden. MAPK-Familienmitglieder haben eine hohe Homologie. Zum Beispiel haben p38β, p38γ und p38δ 75 %, 62 % bzw. 64 % Homologie mit p38α und etwa 40 % bis 50 % Homologie mit anderen Mitgliedern der MAPK-Familie. Die Tripeptidgruppe befindet sich in der Loop12-Schleifenstruktur zwischen den VII- und VIII-Subregionen der Proteinkinase. Diese Schleife befindet sich an der Oberfläche des Moleküls und in der Nähe der aktiven Stelle. Einige der Reste bilden eine Lippenstruktur, die als phosphorylierte Lippe oder Aktivierungslippe bezeichnet wird. Dieser Bereich wird als Schlüsselstruktur angesehen, die die Aktivität einer Vielzahl von Proteinkinasen, einschließlich MAPK, bestimmt.

Sekundär- und supersekundäre Struktur

Ähnlich wie andere Proteinkinasen haben ERK2, p38 und JNK1 eine kleinere Aminosäuredomäne und eine größere carboxy-terminalen Domäne, die durch eine Querverbindung verbunden sind. Die Aminosäuredomäne besteht hauptsächlich aus β-Faltblatt, während die carboxy-terminale Domäne hauptsächlich α-Helix ist. Die beiden Strukturen bilden eine Lücke mit der Verbindung, die die ATP-Bindungsstelle ist.

Aktivierung von MAPK

Im Fall der klassischen MAP-Kinase enthält die Aktivierungsschleife ein charakteristisches TxY (Threonin-x-Tyrosin) Motiv (TEY bei Säugetieren ERK1 und ERK2, TDY in ERK5, TPY in JNK, p38-Kinase TGY), um die Kinasedomäne in eine katalytisch aktive Konformation zu sperren, ist eine Phosphorylierung sowohl an Threonin- als auch an Tyrosin-Resten erforderlich. In vivo und in vitro erfolgt die Phosphorylierung von Tyrosin oft vor der Phosphorylierung von Threonin, obwohl die Phosphorylierung eines der Reste ohne den anderen erfolgen kann. Die Phosphorylierung dieser Tandem-Aktivierungsschleife erfolgt durch ein Mitglied der Ste7-Proteinkinase-Familie, auch bekannt als MAP2-Kinase. MAP2-Kinase wird wiederum von vielen verschiedenen upstream Serin-Threonin-Kinasen (MAP3-Kinasen) phosphoryliert und aktiviert. Da MAP2-Kinasen sehr wenig Aktivität gegenüber Substraten zeigen, die nicht ihre homologen MAPKs sind, bildet der klassische MAPK-Weg einen mehrstufigen, aber relativ linearen Signalweg. Diese Signalwege können effektiv Stimulation von der Zellmembran (wo viele MAP3Ks aktiviert werden) zum Zellkern (nur MAPK kann in den Zellkern eintreten) oder viele andere subzelluläre Ziele weiterleiten.

Inaktivierung von MAPK

Die Inaktivierung von MAPKs erfolgt durch verschiedene Phosphatasen. Eine sehr konservative Familie spezialisierter Phosphatasen ist die sogenannte MAP-Kinase-Phosphatase (MKP), die eine Untergruppe der bispezifischen Phosphatasen (DUSP) ist. Wie der Name schon sagt, sind diese Enzyme in der Lage, Phosphatgruppen von Phosphotyrosin- und Phosphothreonin-Resten zu hydrolysieren. Da die Entfernung einer der Phosphatgruppen die MAPK-Aktivität erheblich verringert und das Signal erheblich eliminiert, sind einige Tyrosin-Phosphatasen ebenfalls an der Inaktivierung von MAP-Kinasen beteiligt.

Referenz:

1. Pearson G; et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Cellular and Molecular Life Sciences. Endocrine Reviews. 2001, 22 (2): 153–83.