Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-interagierende Kinase (MKN) wird durch den onkogenen MAPK(ERK)-Signalweg aktiviert. Sie phosphorylieren den eukaryotischen Initiationsfaktor (eIF) 4E, ein Protein, das Ribosomen an mRNA rekrutiert und deren Translation vermittelt. Wichtig ist, dass eine Überexpression von eIF4E Zellen transformieren kann und seine Funktion durch einen zweiten onkogenen Signalweg (mTOR-Komplex 1, mechanistic target of rapamycin complex 1) reguliert wird.

MAPK(ERK)-Signalweg

Der MAPK/ERK-Signalweg (auch als Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweg bezeichnet) ist eine Proteinkaskade in der Zelle, die Signale von Zelloberflächenrezeptoren zur DNA im Zellkern weiterleitet. Das Signal beginnt, wenn das Signalmolekül an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet; es endet, wenn die DNA im Zellkern ein Protein exprimiert und dadurch bestimmte Veränderungen in der Zelle auslöst (z. B. Zellteilung). Dieser Signalweg umfasst viele Proteine, darunter MAPK (mitogen-aktivierte Proteinkinase, ursprünglich ERK, extracellular signal-regulated kinase), die durch das Anfügen von Phosphatgruppen (Phosphorylierung) an benachbarte Proteine kommuniziert; dieses Protein wirkt dabei als „Ein/Aus“-Schalter. Wenn ein Protein in diesem Signalweg mutiert ist, kann es in der „Ein“- oder „Aus“-Position verharren – ein notwendiger Schritt in der Entstehung vieler Krebserkrankungen. MAPK-/ERK-Signalwegkomponenten finden sich in Tumorzellen. Arzneimittel, die diesen „Ein/Aus“-Schalter rückgängig machen können, werden als Krebstherapie untersucht.

Einleitung

Die MAPK-interagierende Proteinkinase 1 (MKN1) wurde im Rahmen der Untersuchung bakterieller Expressionsbibliotheken klassischer MAPK-regulatorischer Proteine entdeckt. MKN1 reguliert die Phosphorylierung mehrerer Substrate, wie des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors (eIF4E) und von Sprouty2. Sprouty2 kann den Ras/ERK-Signalweg durch Bindung an das growth factor receptor-bound protein 2 (GRB2) hemmen. Andere Forschende haben gezeigt, dass eIF4E antiapoptotische Effekte ausüben kann, indem es die Bcl-2-Expression fördert. Sowohl Sprouty2 als auch eIF4E können durch MKN phosphoryliert und durch MKN reguliert werden. Die Phosphorylierung von Sprouty2 durch MKN kann die Stabilität von Sprouty2 schützen und verhindern, dass es an c-Cbl bindet und dadurch abgebaut wird. MKN phosphoryliert eIF4E über diesen Signalweg, fördert dadurch die Bildung des eIF4F-Translationsinitiationskomplexes und unterstützt die Rekrutierung bestimmter mRNAs, wie TNF-α, an das Ribosom. Aktuelle Studien zeigen, dass MKN eng mit der Entstehung und Progression verschiedener Tumoren assoziiert ist.

MAPK

MAPK ist ein wichtiger Vermittler der Signalübertragung von der Zelloberfläche in das Innere des Zellkerns. Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPK) sind eine Gruppe von Serin/Threonin-Proteinkinasen, die durch unterschiedliche extrazelluläre Stimuli wie Zytokine, Neurotransmitter, Hormone, Zellstress und Zelladhäsion aktiviert werden können. MAPK erhielt seinen Namen, weil es in kultivierten Zellen bei Aktivierung durch Mitogene wie Wachstumsfaktoren identifiziert wurde. Alle eukaryotischen Zellen können MAPK exprimieren. Die Grundstruktur des MAPK-Signalwegs ist ein dreistufiges Kinase-Modell, das von Hefe bis zum Menschen konserviert ist und MAPK-Kinase-Kinase (MKKK), MAPK-Kinase (MKK) und MAPK umfasst. Diese drei Kinasen können nacheinander aktiviert werden und regulieren zahlreiche wichtige zellphysiologische/-pathologische Prozesse wie Zellwachstum, Differenzierung, Anpassung an Umweltstress und Entzündungsreaktionen. Die Kaskade der mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP-Kinasen, MAPK) ist einer der wesentlichen Signalwege in eukaryotischen Signalnetzwerken und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Genexpression und zytoplasmatischer Funktionsaktivitäten. Die MAPK-Kaskade besteht aus drei Typen von Proteinkinasen, MAP3K–MAP2K–MAPK, und überträgt upstream-Signale durch sequenzielle Phosphorylierung an nachgeschaltete Effektormoleküle. MAPK gehört zur CMGC-Kinasegruppe (CDK/MAPK/GSK3/CLK). Die MAPKs am nächsten verwandten Proteine sind die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs).

Abbildung 1. Proteinstruktur von MAPK.

MAPK-Signalweg

Der MAPK-Signalweg ist einer der häufigen, sich überschneidenden Signalwege für Zellproliferation, Stress, Entzündung, Differenzierung, funktionelle Synchronisation, Transformation und Apoptose. Er überträgt extrazelluläre Signale über Rezeptoren, G-Proteine/kleine GTPasen, Proteinkinasen und ein Netzwerk aus Transkriptionsfaktoren in die Zelle und ist an Zellproliferation, Differenzierung, Karzinogenese, Metastasierung, Apoptose usw. beteiligt. Unterschiedliche Wachstums- und Stressreize können in unterschiedlichen Zellen – begrenzt durch verschiedene, vom Zytoskelett abhängige Signalwege – multiple Effekte auslösen. Die MAPK-Aktivierung ist der letzte Schritt in der intrazellulären Phosphorylierungskaskade. Die klassische MAPK-Kaskade umfasst MAPKKKK (z. B. Ras, Rho) – MAPKK-Kinase (MAPKKK) – MAPKK; die durch Serin/Threonin-Phosphorylierung aktivierte MAPKK bewirkt eine duale Threonin/Tyrosin-Phosphorylierung von MAPK und aktiviert dadurch MAPK. Verstärker (Scaffold-Proteine) in der MAPK-Signaltransduktion können MAPKKKs, MAPKKs und MAPKs zusammenbringen und dadurch deren Aktivierbarkeit durch upstream-Kinasen erhöhen.

Referenz:

1. Xie, J; et al. The MAP kinase-interacting kinases (MNKs) as targets in oncology. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2019