Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) interagierende Kinase (MKN) wird durch den onkogenen MAPK (ERK) Signalweg aktiviert. Sie phosphorylieren den eukaryotischen Initiationsfaktor (eIF) 4E, ein Protein, das Ribosomen an mRNA rekrutiert und deren Translation vermittelt. Wichtig ist, dass die Überexpression von eIF4E Zellen transformieren kann und seine Funktion durch einen zweiten onkogenen Signalweg (den Mechanismus Target of Rapamycin Complex 1) kontrolliert wird.

MAPK (ERK) Signalweg

Der MAPK/ERK-Signalweg (auch bekannt als Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweg) ist eine Proteinkette in der Zelle, die Signale von Zelloberflächenrezeptoren zur DNA im Zellkern überträgt. Das Signal beginnt, wenn das Signalmolekül an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet; das Signal endet, wenn die DNA im Zellkern ein Protein exprimiert und bestimmte Veränderungen in der Zelle verursacht (wie Zellteilung). Dieser Signalweg umfasst viele Proteine, darunter MAPK (mitogen-aktivierte Proteinkinase, ursprünglich ERK genannt, extrazellulär signalregulierte Kinase), die durch das Hinzufügen von Phosphatgruppen (Phosphorylierung) an benachbarte Proteine kommuniziert; dieses Protein wirkt als „An“- oder „Aus“-Schalter. Wenn ein Protein im Signalweg mutiert ist, kann es in der „An“- oder „Aus“-Position stecken bleiben, ein notwendiger Schritt bei der Entwicklung vieler Krebsarten. MAPK/Komponenten des ERK-Signalwegs werden in Krebszellen gefunden. Medikamente, die den „An“- oder „Aus“-Schalter umkehren können, werden als Krebstherapie untersucht.

Einführungen

MAPK-interagierende Proteinkinase 1 (MAPn) interagierende Kinase 1 (MKN) wurde während der Untersuchung bakterieller klassischer MAPK-Regulatorprotein-Expressionsbibliotheken entdeckt. MKN1 reguliert die Phosphorylierung mehrerer Substrate, wie den eukaryotischen Translationsinitiationsfaktor (eIF4E) und sprouty2. Sprouty2 kann den Ras/ERK-Signalweg hemmen, indem es an den Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundenes Protein 2 (GRB2) bindet. Andere Forscher haben herausgefunden, dass eIF4E anti-apoptotische Effekte ausüben kann, indem es die Bcl-2-Expression fördert. Sowohl sprouty2 als auch eIF4E können von MKN phosphoryliert und durch MKN reguliert werden. MKN-phosphoryliertes sprouty2 kann die Stabilität von sprouty2 schützen und verhindern, dass es an c-Cbl bindet und abgebaut wird. MKN phosphoryliert eIF4E über diesen Signalweg, um die Bildung des eIF4F-Translationsinitiationskomplexes zu fördern und die Rekrutierung bestimmter mRNAs wie TNF-α im Ribosom zu unterstützen. Neuere Studien haben gezeigt, dass MKN eng mit dem Auftreten und der Entwicklung verschiedener Tumoren verbunden ist.

MAPK

MAPK ist ein wichtiger Überträger der Signalübertragung von der Zelloberfläche ins Zellkerninnere. Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) ist eine Gruppe von Serin-Threonin-Proteinkinasen, die durch verschiedene extrazelluläre Stimuli wie Zytokine, Neurotransmitter, Hormone, Zellstress und Zelladhäsion aktiviert werden können. MAPK ist so benannt, weil kultivierte Zellen identifiziert werden, wenn sie durch Mitogene wie Wachstumsfaktoren aktiviert werden. Alle eukaryotischen Zellen können MAPK exprimieren. Die Grundstruktur des MAPK-Signalwegs ist ein dreistufiges Kinase-Modell, das von Hefen bis zum Menschen konserviert ist und MAPK-Kinase-Kinase (MKKK), MAP-Kinase-Kinase (MKK) und MAPK umfasst. Diese drei Kinasen können nacheinander aktiviert werden und regulieren viele wichtige zelluläre physiologische/pathologische Prozesse wie Zellwachstum, Differenzierung, Anpassung an Umweltstress und Entzündungsreaktionen. Die mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP-Kinasen, MAPK) Kette ist einer der wichtigsten Signalwege in eukaryotischen Signalnetzwerken und spielt eine Schlüsselrolle bei der Genexpressionsregulation und zytoplasmatischen Funktionsaktivitäten. Die MAPK-Kette besteht aus drei Typen von Proteinkinasen, MAP3K-MAP2K-MAPK, und überträgt Signale von stromaufwärts zu stromabwärts liegenden Antwortmolekülen durch sequentielle Phosphorylierung. MAPK gehört zur CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) Kinasegruppe. Die engsten mit MAPKs verwandten Proteine sind cyclin-abhängige Kinasen (CDKs).

Abbildung 1. Proteinstruktur von MAPK.

MAPK-Signalweg

Der MAPK-Signalweg ist einer der häufigen Kreuzungspunkte von Zellproliferation, Stress, Entzündung, Differenzierung, funktioneller Synchronisation, Transformation und Apoptose. Er überträgt extrazelluläre Signale über Rezeptoren, G-Protein/kleines G, Proteinkinase, ein Signalnetzwerk aus Transkriptionsfaktoren wird an die Zelle weitergeleitet und ist an Zellproliferation, Differenzierung, Karzinogenese, Metastasierung, Apoptose usw. beteiligt. Unterschiedliche Wachstumsstimuli und Stressreize wirken in verschiedenen Zellen. Unterschiedliche Signalwege, die durch verschiedene Zytoskelette begrenzt sind, können vielfältige Effekte hervorrufen. Die MAPK-Aktivierung ist der letzte Schritt in der intrazellulären Phosphorylierungskaskade. Die klassische MAPK-Kaskade umfasst MAPKKKK (wie Ras, Rho)-MAPKK-Kinase (MAPKKK)-MAPKK Serin/Threonin-Phosphorylierung-aktiviertes MAPKK wird MAPK Threonin/Tyrosin-Doppelphosphorylierung aktivieren. Verstärker im MAPK-Signaltransduktionsweg können mit MAPKKKs, MAPKKs und MAPKs kombiniert werden und erhöhen deren Fähigkeit, durch stromaufwärts gerichtete Kinasen aktiviert zu werden.

Referenz:

1. Xie, J; et al. Die MAP-Kinase-interagierenden Kinasen (MNKs) als Ziele in der Onkologie. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2019