SGK ist eine Serin-Threonin-Proteinkinase mit hoher Homologie zu sekundären Botenstoffen wie PKB/Akt. Der vollständige Name ist serum- und glukokortikoidinduzierte Kinase. Neben einer ähnlichen Phosphorylierung-Dephosphorylierung-Regulation wie bei den meisten bisher entdeckten Proteinkinasen wird SGK auch durch die schnelle Transkriptionsphase reguliert. Sie könnte als funktioneller Treffpunkt für verschiedene zelluläre Signalverbindungen und zelluläre Phosphorylierung-Dephosphorylierung-Kaskaden dienen. Es wird allgemein angenommen, dass SGK an der Übertragung von regulatorischen Signalen für Natriumkanäle, Zellproliferationssignalen und Überlebenssignalen der Zelle beteiligt ist.

Abbildung 1. Struktur des Proteins SGK1.

Einführungen

Die Serin/Threonin-Proteinkinase SGK stellt eine Unterfamilie von Kinasen dar, die im Tierreich und bei Hefen vorkommen. Bei den meisten Wirbeltieren, einschließlich des Menschen, gibt es drei Isoformen, die von den Genen SGK1, SGK2 und SGK3 kodiert werden. Der Name serum-/glukokortikoidregulierte Kinase bezieht sich auf das Gen, bei dem das Glukokortikoid Dexamethason in einer Ratten-Mammakarzinom-Zelllinie von SGK-Familienmitgliedern erstmals durch einen cDNA-Bibliotheksscreen hochreguliert wurde. Das erste menschliche Familienmitglied (humanes SGK1) wurde in einem Hepatozyten-Gen-Screen kloniert, das als Reaktion auf zelluläre Hydratation oder Schwellung reguliert wurde. Der Begriff SGK wird auch als Synonym für SGK1 verwendet.

Funktionen

Von diesen drei SGK-Genen ist die Forschung zum SGK1-Gen am umfassendsten. Dieses Gen kodiert eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die dem rattenserum- und glukokortikoidinduzierten Proteinkinase (SGK) sehr ähnlich ist. Das Gen wurde in einem Hepatozyten-Gen-Screen identifiziert, der als Reaktion auf Zellhydratation oder -schwellung reguliert wird. Zellhydratation ist ein Katabolismus-Signal, das den Glykogenabbau und die Proteolyse stimuliert und die Synthese von Protein und Glykogen hemmt. Es wurde gezeigt, dass diese Kinase wichtig für die Aktivierung bestimmter Kalium-, Natrium- und Chloridkanäle ist. Die Expression dieses Gens in Hepatozyten wird durch Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta) stimuliert, der an der Pathophysiologie von Diabeteskomplikationen beteiligt ist. Die erhöhte Expression von TGF-β und SGK bei diabetischer Nephropathie deutet darauf hin, dass SGK an der Entwicklung der Erkrankung beteiligt ist. Die SGK1-Kinase reguliert Inositoltransporter während osmotischem Stress. Eine unausgeglichene Expression von SGK1 im Endometrium könnte mit menschlicher Unfruchtbarkeit oder wiederholten Fehlgeburten in Zusammenhang stehen, und die Expression von SGK1 im Endometrium kann auch die Fruchtbarkeit bei Mäusen beeinflussen.

1. Zellvolumenregulation

SGK1 wird durch osmotische und isotonische Zellkontraktion hochreguliert. Es liegt nahe, dass die Regulation von SGK1-abhängigen Kationenkanälen zur Regulation des Zellvolumens beiträgt, was Kationenkanäle in verschiedenen Zellen betrifft. Der Einstrom von NaCl und osmotischem Wasser in die Zellen führt zu einer Erhöhung des regulativen Zellvolumens. Dies geschieht, weil der Einstrom von Na+ die Zelle polarisiert und somit Cl- parallel eintreten kann. Es wurde auch gezeigt, dass SGK1 die Aktivität des zellvolumenregulierten Cl-Kanals ClC2 erhöht. Die Aktivierung dieser Cl-Kanäle führt zum Austritt von Cl- und letztlich K+, während der Verlust von KCl aus den Zellen zu einer Verringerung des regulativen Zellvolumens führt.

2. Zellproliferation und Apoptose

Es wurde gezeigt, dass SGK1 die Apoptose hemmt. Es wird angenommen, dass das Proliferationssignal SGK1 in den Zellkern transportiert. Die Wirkung von SGK1 auf die Zellproliferation könnte auf seine Fähigkeit zurückzuführen sein, Kv1.3 zu regulieren. SGK1 ist kein Schlüsselfaktor bei der Regulation von Zellproliferation oder Apoptose, oder verwandte Kinasen können die Funktion von SGK1 in SGK1-Knockout-Mäusen wirksam ersetzen.

3. Transkription

Die humane Isoform von SGK1 wurde als zellvolumenregulierendes Gen identifiziert, dessen Transkription durch Zellkontraktion hochreguliert wird. Die Regulation der SGK1-Transkriptionsniveaus ist schnell; das Auftreten und Verschwinden von SGK1-mRNA dauert weniger als 20 Minuten. Die Transkription wird zunehmend durch Serum und Glukokortikoide exprimiert, und transkriptionelle Veränderungen der SGK1-Expression stehen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Zelltod. Signalstoffe, die an der Regulation der SGK1-Transkription beteiligt sind, umfassen cAMP, p53 und Proteinkinase C. Da die SGK1-Transkription empfindlich auf das Zellvolumen reagiert, wird die Expression von SGK1 im Gehirn durch Dehydratation hochreguliert.

Rolle bei neuronalen Erkrankungen

Die beiden Hauptkomponenten der SGK1-Expression, nämlich oxidativer Stress und erhöhte Glukokortikoide, sind häufige Bestandteile des neurodegenerativen Prozesses. AMPA- und Kainatrezeptoren werden durch den SGK-Subtyp reguliert. Die Aktivierung des AMPA-Rezeptors ist entscheidend für den durch Ischämie induzierten Zelltod. Im Falle beobachteter Veränderungen der GluR2-Spiegel wurde gezeigt, dass SGK1-abhängige AMPA- und Kainsäurerezeptor-Regulationsstörungen an der Pathophysiologie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), Schizophrenie und Epilepsie beteiligt sein können. Der Kainatrezeptor wird als beteiligt an epileptischer Aktivität angesehen. Der Glutamattransporter dient dazu, Glutamat aus dem extrazellulären Raum zu entfernen. Ein Mangel an SGK1 kann die Glutamataktivität verhindern und gleichzeitig die Glutamat-Clearance aus dem synaptischen Spalt verringern. Da Glutamat neurotoxische Wirkungen ausüben kann, kann die Veränderung der Funktion oder Regulation von Glutamattransportern und Glutamatrezeptoren die neuroexzitatorische Toxizität fördern.

Referenzen

1. Saha, M; et al. Die Rsk-Phosphorylierung von SOS1 reguliert die MAPK-Aktivierung negativ. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.
2. Lang F; et al. Bedeutung von SGK1 bei der Regulation neuronaler Funktionen. The Journal of Physiology. 2010, 588 (Pt 18): 3349-3354.