SGK ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase mit hoher Homologie zu Second-Messenger-abhängigen Kinasen wie PKB/Akt. Die vollständige Bezeichnung lautet „serum- und glukokortikoidinduzierte Kinase“ (serum and glucocorticoid induced kinase). Neben einer – wie bei den meisten bislang identifizierten Proteinkinasen – vergleichbaren Regulation durch Phosphorylierung/Dephosphorylierung wird SGK zusätzlich durch eine rasche Transkriptionsphase reguliert. Sie kann als funktioneller Knotenpunkt für verschiedene zelluläre Signalwege sowie Phosphorylierungs-/Dephosphorylierungskaskaden dienen. Allgemein wird angenommen, dass SGK an der Signalübertragung zur Regulation von Natriumkanälen, an Proliferationssignalen und an Zellüberlebenssignalen beteiligt ist.

Abbildung 1. Struktur des Proteins SGK1.

Einführung

Die Serin/Threonin-Proteinkinase SGK stellt eine Unterfamilie von Kinasen dar, die in Tieren und Hefen vorkommt. Bei den meisten Wirbeltieren, einschließlich des Menschen, existieren drei Isoformen, die durch die Gene SGK1, SGK2 und SGK3 kodiert werden. Die Bezeichnung „serum-/glukokortikoidregulierte Kinase“ geht auf das Gen zurück, dessen Expression durch das Glukokortikoid Dexamethason in einer Ratten-Mammaepithel-Tumorzelllinie hochreguliert wurde; Mitglieder der SGK-Familie wurden erstmals im Rahmen eines cDNA-Bibliotheks-Screenings kloniert. Das erste humane Familienmitglied (humanes SGK1) wurde in einem Hepatozyten-Genscreen identifiziert, in dem Gene erfasst wurden, die als Antwort auf Zellhydratation bzw. Zellschwellung reguliert werden. Der Begriff SGK wird zudem häufig synonym für SGK1 verwendet.

Funktionen

Von den drei SGK-Genen ist SGK1 am umfassendsten untersucht. Dieses Gen kodiert eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die der Ratten-Serum- und glukokortikoidinduzierten Proteinkinase (SGK) stark ähnelt. Das Gen wurde in einem Hepatozyten-Genscreen identifiziert, in dem die Regulation in Abhängigkeit von Zellhydratation bzw. Zellschwellung untersucht wurde. Zellhydratation ist ein kataboles Signal, das den Glykogenabbau und die Proteolyse stimuliert sowie die Protein- und Glykogensynthese hemmt. Es konnte gezeigt werden, dass diese Kinase für die Aktivierung bestimmter Kalium-, Natrium- und Chloridkanäle bedeutsam ist. Die Expression dieses Gens in Hepatozyten wird durch Transforming Growth Factor beta (TGF‑β) stimuliert, der an der Pathophysiologie diabetischer Komplikationen beteiligt ist. Die erhöhte Expression von TGF‑β und SGK bei diabetischer Nephropathie legt nahe, dass SGK an der Krankheitsentstehung beteiligt ist. Die SGK1-Kinase reguliert Inositol-Transporter unter osmotischem Stress. Eine dysregulierte Expression von SGK1 im Endometrium kann mit menschlicher Infertilität oder wiederholten Fehlgeburten assoziiert sein; zudem kann die endometriale SGK1-Expression auch die Fertilität bei Mäusen beeinflussen.

1. Regulation des Zellvolumens

SGK1 wird durch osmotische und isotonische Zellkontraktion hochreguliert. Naheliegend ist, dass die SGK1-abhängige Regulation von Kationenkanälen zur Steuerung des Zellvolumens beiträgt, wobei Kationenkanäle in unterschiedlichen Zelltypen involviert sind. Der Einstrom von NaCl und osmotisch folgendem Wasser in die Zelle führt zu einer Zunahme des regulierten Zellvolumens. Dies beruht darauf, dass der Na⁺-Einstrom die Zelle polarisiert und dadurch den parallelen Einstrom von Cl⁻ ermöglicht. Es wurde außerdem gezeigt, dass SGK1 die Aktivität des zellvolumenregulierten Cl⁻-Kanals ClC2 erhöht. Die Aktivierung dieser Cl⁻-Kanäle führt zum Ausstrom von Cl⁻ und in der Folge von K⁺; der Verlust von KCl aus der Zelle resultiert in einer Abnahme des regulierten Zellvolumens.

2. Zellproliferation und Apoptose

Es wurde gezeigt, dass SGK1 die Apoptose hemmt. Es wird angenommen, dass Proliferationssignale SGK1 in den Zellkern transportieren. Der Effekt von SGK1 auf die Zellproliferation könnte auf seiner Fähigkeit beruhen, Kv1.3 zu regulieren. SGK1 ist jedoch kein Schlüsselfaktor der Regulation von Zellproliferation oder Apoptose; in SGK1-Knockout-Mäusen können verwandte Kinasen die Funktion von SGK1 offenbar effektiv kompensieren.

3. Transkription

Die humane Isoform von SGK1 wurde als zellvolumenregulierendes Gen identifiziert, dessen Transkription durch Zellkontraktion hochreguliert wird. Die Regulation der SGK1-Transkriptionsniveaus erfolgt sehr schnell; das Auftreten und Verschwinden der SGK1-mRNA dauert <20 Minuten. Die Transkription wird durch Serum und Glukokortikoide verstärkt induziert, und transkriptionelle Veränderungen der SGK1-Expression stehen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Zelltod. Zu den an der Regulation der SGK1-Transkription beteiligten Signalmolekülen zählen cAMP, p53 und Proteinkinase C. Da die SGK1-Transkription sensitiv gegenüber Zellvolumenänderungen ist, wird die Expression von SGK1 im Gehirn durch Dehydratation hochreguliert.

Rolle bei neuronalen Erkrankungen

Die zwei wesentlichen Treiber der SGK1-Expression – oxidativer Stress und erhöhte Glukokortikoidspiegel – sind häufige Komponenten neurodegenerativer Prozesse. AMPA- und Kainat-Rezeptoren werden durch SGK-Subtypen reguliert. Die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren ist ein zentraler Mechanismus des ischämieinduzierten Zelltods. Im Zusammenhang mit beobachteten Veränderungen der GluR2-Spiegel wurde gezeigt, dass SGK1-abhängige Störungen der Regulation von AMPA- und Kainat-Rezeptoren an der Pathophysiologie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), der Schizophrenie und der Epilepsie beteiligt sein könnten. Kainat-Rezeptoren werden als an epileptischer Aktivität beteiligt angesehen. Glutamat-Transporter dienen der Entfernung von Glutamat aus dem extrazellulären Raum. Ein Mangel an SGK1 kann die Glutamataktivität beeinflussen und zugleich die Glutamat-Clearance aus dem synaptischen Spalt reduzieren. Da Glutamat neurotoxische Effekte ausüben kann, können Veränderungen der Funktion oder Regulation von Glutamat-Transportern und Glutamat-Rezeptoren die exzitotoxische Neurotoxizität fördern.

Literatur

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.
2. Lang F; et al. Significance of SGK1 in the regulation of neuronal function. The Journal of Physiology. 2010, 588 (Pt 18): 3349-3354.