SGK ist eine Serin-Threonin-Protein-Kinase mit hoher Homologie zu sekundären Botenstoffen wie PKB/Akt. Der vollständige Name ist serum- und glukokortikoidinduzierte Kinase. Neben einer ähnlichen Phosphorylierungs-Dephosphorylierungs-Regulation wie die meisten entdeckten Protein-Kinasen wird SGK auch durch die schnelle Transkriptionsphase reguliert. Es könnte als funktioneller Treffpunkt für eine Vielzahl von zellulären Signalverknüpfungen und zellulären Phosphorylierungs-Dephosphorylierungs-Kaskaden dienen. Es wird allgemein angenommen, dass SGK an der Übertragung von regulatorischen Signalen für Natriumkanäle, Zellproliferationssignalen und Zellüberlebenssignalen beteiligt ist.

Abbildung 1. Struktur des Proteins SGK1.

Einführungen

Die Serin/Threonin-Protein-Kinase SGK stellt eine Unterfamilie von Kinasen dar, die im Tierstamm und in Hefen vorkommen. Bei den meisten Wirbeltieren, einschließlich des Menschen, gibt es drei Isoformen, die durch die Gene SGK1, SGK2 und SGK3 kodiert werden. Der Name serum-/glukokortikoidregulierte Kinase bezieht sich auf das Gen, für das das Glukokortikoid Dexamethason erstmals in einer Ratten-Mammakarzinom-Zelllinie von SGK-Familienmitgliedern hochreguliert wurde, die aus einem cDNA-Bibliotheks-Screen kloniert wurden. Das erste menschliche Familienmitglied (menschliches SGK1) wurde in einen Hepatozyten-Gen-Screen kloniert, der als Reaktion auf zelluläre Hydratation oder Schwellung reguliert wurde. Der Begriff SGK wird auch als Synonym für SGK1 verwendet.

Funktionen

Unter diesen drei SGK-Genen ist die Forschung zum SGK1-Gen am tiefgreifendsten. Dieses Gen kodiert eine Serin/Threonin-Protein-Kinase, die hochgradig ähnlich zur Ratten-Serum- und glukokortikoidinduzierten Protein-Kinase (SGK) ist. Das Gen wurde in einem Hepatozyten-Gen-Screen identifiziert, der als Reaktion auf Zellhydration oder Schwellung reguliert wird. Zellhydration ist ein Katabolismus-Signal, das den Abbau von Glykogen und Proteolyse stimuliert und die Synthese von Proteinen und Glykogen hemmt. Es wurde gezeigt, dass diese Kinase wichtig ist für die Aktivierung bestimmter Kalium-, Natrium- und Chloridkanäle. Die Expression dieses Gens in Hepatozyten wird durch den wachstumsfördernden Faktor-beta (TGF-beta) stimuliert, der an der Pathophysiologie von Diabetes-Komplikationen beteiligt ist. Die erhöhte Expression von TGF-β und SGK bei diabetischer Nephropathie deutet darauf hin, dass SGK an der Entwicklung der Krankheit beteiligt ist. Die SGK1-Kinase reguliert Inositol-Transporter während osmotischen Stresses. Eine unausgeglichene Expression von SGK1 im Endometrium könnte mit menschlicher Unfruchtbarkeit oder wiederholten Fehlgeburten in Zusammenhang stehen, und die Expression von SGK1 im Endometrium könnte auch die Fruchtbarkeit bei Mäusen beeinflussen.

1. Zellvolumenregulation

SGK1 wird durch osmotische und isotonische Zellkontraktion hochreguliert. Es ist leicht zu spekulieren, dass die Regulation von SGK1-abhängigen Kationenkanälen hilft, das Zellvolumen zu regulieren, was Kationenkanäle in verschiedenen Zellen umfasst. Der Eintritt von NaCl und osmotischem Wasser in die Zellen führt zu einer Erhöhung des zellregulatorischen Zellvolumens. Dies geschieht, weil der Eintritt von Na + die Zelle polarisiert und somit Cl- parallel eintreten kann. Es wurde auch gezeigt, dass SGK1 die Aktivität des zellvolumenregulierten Cl-Kanals ClC2 erhöht. Die Aktivierung dieser Cl-Kanäle führt zur Anwesenheit von Cl- und letztendlich K +, während der Verlust von KCl-Zellen zu einer Abnahme des regulatorischen Zellvolumens führt.

2. Zellproliferation und Apoptose

Es wurde gezeigt, dass SGK1 Apoptose hemmt. Es wird vorgeschlagen, dass das Proliferationssignal SGK1 in den Zellkern transportiert. Der Effekt von SGK1 auf die Zellproliferation könnte auf seine Fähigkeit zurückzuführen sein, Kv1.3 zu regulieren. SGK1 ist kein Schlüsselfaktor bei der Regulierung der Zellproliferation oder Apoptose, oder verwandte Kinasen können die Funktion von SGK1 in SGK1-Knockout-Mikrofonen effektiv ersetzen.

3. Transkription

Die menschliche Isoform von SGK1 wurde als ein zellvolumenregulierendes Gen identifiziert, dessen Transkription durch Zellkontraktion hochreguliert wird. Die Regulation der SGK1-Transkriptionsniveaus ist schnell; das Auftreten und Verschwinden von SGK1-mRNA dauert <20 Minuten. Ihre Transkription wird zunehmend durch Serum und Glukokortikoide exprimiert, und transkriptionale Veränderungen in der SGK1-Expression sind mit dem Auftreten von Zellsterbesignal-Molekülen verbunden, die an der Regulation der SGK1-Transkription beteiligt sind, einschließlich cAMP, p53 und Proteinkinase C. Da die SGK1-Transkription empfindlich auf das Zellvolumen reagiert, wird die Expression von SGK1 im Gehirn durch Dehydration hochreguliert.

Rolle bei neuronalen Erkrankungen

Die beiden Hauptkomponenten der SGK1-Expression, nämlich oxidativer Stress und erhöhte Glukokortikoide, sind gemeinsame Komponenten des neurodegenerativen Prozesses. AMPA- und Kainat-Rezeptoren werden durch den SGK-Subtyp reguliert. Die Aktivierung des AMPA-Rezeptors ist entscheidend für die durch Ischämie induzierte Zellsterblichkeit. Im Falle beobachteter Veränderungen der GluR2-Spiegel wurde gezeigt, dass SGK1-abhängige Störungen der AMPA- und Kainat-Rezeptorregulation möglicherweise an der Pathophysiologie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), Schizophrenie und Epilepsie beteiligt sind. Der Alginate-Rezeptor wird als an der epileptischen Aktivität beteiligt angesehen. Der Glutamat-Transporter hat die Funktion, Glutamat aus dem extrazellulären Raum zu entfernen. Ein Mangel an SGK1 könnte die Glutamataktivität verhindern, während die Glutamatbeseitigung aus dem synaptischen Spalt verringert wird. Da Glutamat neurotoxische Wirkungen ausüben kann, könnte die Veränderung der Funktion oder Regulation von Glutamat-Transportern und Glutamat-Rezeptoren neuroexzitatorische Toxizität fördern.

Referenzen

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.
2. Lang F; et al. Significance of SGK1 in the regulation of neuronal function. The Journal of Physiology. 2010, 588 (Pt 18): 3349-3354.