RSK Familie

Ribosomen S6-Protein-Kinase (ribosomale 56-Kinase, RSK) ist ein wichtiges Mitglied des zellulären Signalwegs. 1985 entdeckten irEkson und Xiler eine 90-kDa-Protein-Kinase in Xenopus-Eiern, die die 405 ribosomale Untereinheit 56-Protein phosphorylieren kann, wodurch die Translation bestimmter mRNAs gefördert und das Zellwachstum sowie die Proliferation reguliert werden. Sie spielt eine wichtige Rolle in diesem Prozess. Diese Protein-Kinase wird RSK oder 9Ps0rk genannt. Später wurde entdeckt, dass das Protein ein nachgeschaltetes Substrat der mitogen-aktivierten Protein-Kinase ist. Bislang wurden vier RSK-Subtypen gefunden, die in höheren eukaryotischen Zellen weit verbreitet exprimiert werden. Mit dem fortschreitenden Fortschritt der Forschung haben die Menschen entdeckt, dass RSK eine wichtige Rolle in verschiedenen Lebensaktivitäten spielt, einschließlich der Regulierung der Gen-Transkription, der Teilnahme an der Zellzyklusregulation, der Förderung der Zellproliferation und -differenzierung, der Regulierung des Zellüberlebens und der Apoptose sowie der Teilnahme an der Bildung von Lernen und Gedächtnis usw.

Klassifikationen

Die RSK-Familie ist eine spezielle Klasse von Serin/Threonin-Protein-Kinasen. Bislang wurden vier RSK-Subtypen gefunden: RSK-1, RSK-2, RSK-3 und RSK-4; RSK-4 existiert nur in menschlichen Geweben und Organen, während die anderen drei Subtypen in einer Vielzahl von Organismen weit verbreitet sind. Koiln, M. berichtete, dass in der mittleren Phase der embryonalen Entwicklung von Mäusen die Expression von RSKZ zunächst an der Somitenstelle anstieg, gefolgt vom sensorischen Zentrum des Hirnnervs und den dorsalen Wurzelganglien des Spinalnervs. RSKZ wird während der Entwicklung des Nervensystems immer auf einem hohen Niveau exprimiert und steht in engem Zusammenhang mit der Expression von IP3-abhängiger Protein-Kinase I. Nach der Geburt von Mäusen 2 schien jedoch die Expression von RSKZ und PDKI in der Schicht der pyramidenförmigen Zellen des Hippocampus und der Großhirnrinde getrennt zu sein, das heißt, das Niveau der PDKI-Expression blieb unverändert, während die Expression von RSKZ signifikant reduziert war. Später entdeckten die Menschen nacheinander 7P0RsK, mitogen-stress-aktivierte Protein-Kinase (mitogenstressactivaetd), Proetiniknase (MSK) und RsK-B. Ihre Struktur ähnelt in einigen Aspekten der von RSK, weist jedoch offensichtliche Unterschiede in den kodierenden Genen und Funktionen auf.

Struktur von SRK

Die vier Subtypen von RSK haben die gleiche grundlegende Struktur, mit zwei Kinase-Domänen (NTK und CTK) und einer Verbindungsregion. eTK ist eine calciumionabhängige Calmodulin-abhängige Kinase, die NTK nach Phosphorylierung durch upstream-Kinasen aktivieren kann, während NTK zur AGC-Kinase gehört, die auf das Substrat von RSK wirken kann, um grundlegende Polypeptidsequenzen zu phosphorylieren und zu erkennen. Die Aktivierung der Phosphorylierungsstelle der Verbindungsregion kann auch die NTK-Aktivität regulieren. Darüber hinaus enthält der C-terminale Schwanz eine spezifische ERK (xE ist besser als ellularisgnalergula und iknase) Bindungsstelle, die EKR bindet, um RSK weiter unter die Regulation von ERK zu stellen. Sechs Serin/Threonin-Phosphorylierungsstellen wurden entdeckt. Ser221-Stelle in Nl, K aktiver Region (aktiviert durch PDKI); Thr573 (ERK-Aktivierungsstelle) auf CTK; Thr359/Ser363 (ERK-Aktivierungsstelle) auf der Verbindungsregion und eSr380-Autophosphorylierungsstelle (Cl K-Aktivierungsstelle).

Regulation der RSK-Aktivität

Obwohl RSK das früheste entdeckte ERK-Substrat ist, ist der Aktivierungsmechanismus noch nicht klar. Die beiden einzigartigen Kinase-Domänen und zahlreichen Phosphorylierungsstellen machen es schwierig, den Aktivierungsmechanismus von RSK zu untersuchen. Studien haben gezeigt, dass ERK CTK phosphorylieren und aktivieren kann, und aktiviertes CTK kann NTK phosphorylieren, wodurch die Autophosphorylierung und Aktivierung von RSK gefördert wird. Die Phosphorylierung von Serin in der NTK aktiven Region ist entscheidend für die RSK-Aktivität. In vitro-Experimente zeigen, dass die Mutation dieser Stelle zu Alanin die Phosphorylierung von Substraten durch alle Subtypen von RSK blockieren kann. Wenn CTK oder NTK inaktiviert wurden, war das Phosphorylierungsniveau der Ser221-Stelle in RSKI signifikant reduziert. Viele Studien haben jedoch gezeigt, dass die RSK-Aktivität auch durch PDKI reguliert wird. PDKI ist weit verbreitet, hat eine hohe Aktivität in Zellen und wird nicht durch extrazelluläre Signale reguliert. Epidermales Wachstumsfaktor EGF kann RSK aktivieren; wenn die PDKI-Expression abnormal ist, kann das Aktivierungsniveau von RSKZ und RSK3 durch EGF nur 70 % des maximalen Niveaus erreichen, während RSKI nur ein maximales Niveau von 40 % hat. Die Mutation von Ser227Glu in RSKZ kann die Aktivierung von RSKZ durch PDKI blockieren, was darauf hinweist, dass PDKI an der Aktivierung von RSKZ durch Phosphorylierung von Ser227 beteiligt ist. Es ist zu erkennen, dass die Aktivierung von RSK durch drei Protein-Kinasen, ERK, CTK und PDKI, reguliert wird. Diese drei interagieren oder kooperieren miteinander, um an der Regulation der RSK-Aktivität teilzunehmen. Neben der Inaktivierung durch Phosphatase-Dephosphorylierung kann RSK auch seine Aktivität durch negative Rückkopplungsregulation verringern. Es wurde berichtet, dass RSK unter EGF-Stimulation 505 Serin/Threonin-Reste phosphoryliert, und die spätere Phosphorylierung kann die Ras-Aktivität negativ hemmen, wodurch die RSK-Aktivität über den Ras-ERK-Weg verringert wird.

Referenz

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.