Ribosomale S6-Proteinkinase (ribosomal S6 kinase, RSK) ist ein wichtiges Mitglied zellulärer Signaltransduktionswege. 1985 entdeckten irEkson und Xiler in Xenopus-Eiern eine Proteinkinase mit einer Größe von 90 kDa, die das S6-Protein der 40S-ribosomalen Untereinheit phosphorylieren kann und dadurch die Translation bestimmter mRNAs fördert sowie Zellwachstum und -proliferation reguliert. Sie spielt dabei eine wesentliche Rolle. Diese Proteinkinase wurde als RSK bzw. 9Ps0rk bezeichnet. Später wurde festgestellt, dass dieses Protein ein nachgeschaltetes Substrat der mitogenaktivierten Proteinkinase ist. Bislang wurden vier RSK-Subtypen identifiziert, die in höheren eukaryotischen Zellen weit verbreitet exprimiert werden. Mit dem Fortschritt der Forschung wurde erkannt, dass RSK in zahlreichen biologischen Prozessen eine wichtige Rolle spielt, darunter die Regulation der Gentranskription, die Beteiligung an der Zellzyklusregulation, die Förderung von Zellproliferation und -differenzierung, die Regulation von Zellüberleben und Apoptose sowie die Beteiligung an der Ausbildung von Lernen und Gedächtnis. RSKL ist eine RSK-ähnliche Pseudokinase, die aufgrund ihrer Ähnlichkeit zur RSK-Familie benannt wurde. Ihre Funktion ist nicht vollständig geklärt. Beim Menschen gibt es zwei Mitglieder, RSKL1 (RPS6KC1) und RSKL2 (RPS6KL1).

Signalweg

RSKL kann durch eine Vielzahl extrazellulärer Signalmoleküle aktiviert werden, wie z. B. Wachstumsfaktoren, Zytokine, Haut-Hormone und Neurotransmitter. Rezeptoren für Wachstumsfaktoren und Zytokine aktivieren RSKL über den intrazellulären Tyrosinkinase-Signalweg und wirken anschließend durch Stimulation der wachstumsassoziierten Proteinsynthese sowie des Ras-ERK-Signalwegs an Differenzierungs- und Proliferationsprozessen mit. Viele Haut-Hormone und Neurotransmitter aktivieren über intrazelluläre Signalmoleküle wie Proteinkinase C (PKC) und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) sowie über intrazelluläres Calcium oder cAMP den Ras-ERK-Signalweg. Studien zeigten, dass in Xenopus-Eizellen 50 % von ERK2 und RSK einen Komplex bilden und dass die Aktivierung dieses Komplexes nachgeschaltete Substrate beeinflussen kann, wie z. B. Yifan s, ERa und 505, wodurch die nachfolgende zelluläre Antwort vermittelt wird. RSK kann nicht nur auf eine Vielzahl von Stimuli reagieren, sondern weist auch ein breites und vielfältiges Substratspektrum auf. Als intrazelluläres Signaltransduktionsmolekül kann RSK im Zytoplasma nach Stimulation durch Wachstumsfaktoren direkt durch zytoplasmatische Substrate aktiviert werden oder an die Zellperipherie in die Nähe der Membranregion translozieren, um auf membranassoziierte Proteine einzuwirken; ein Teil von RSK gelangt zudem in den Zellkern und wirkt dort auf Transkriptionsfaktoren, um die Gentranskription zu regulieren. Studien haben gezeigt, dass RSK neben der Phosphorylierung von Proteinen im Ribosomenkomplex auch Glykogensynthase-3 (GSK-3), lL-Zelladhäsionsmoleküle, den RasGTIPGDP-Austauschfaktor, 505 sowie die p34edeZ-inhibitorische Kinase Myt1 phosphorylieren kann. Darüber hinaus umfassen die Substrate von RSK auch den Transkriptionsfaktor cAMP response element binding protein (CREB) und den Östrogenrezeptor (ERa), IKB, N/F girl sowie e-Fos und andere nukleäre eggs White. Gleichzeitig kann RSK auch mit molekularen Chaperonen (z. B. CREB-binding protein und 3P00) interagieren, um bestimmte zelluläre Lebensaktivitäten zu regulieren. Daraus wird ersichtlich, dass RSK eine sehr wichtige Rolle bei der Regulation vielfältiger Zellfunktionen spielt.

Domänenstruktur

RSKL besitzt eine PX-Domäne, gefolgt von einer MIT-Domäne und anschließend einer Kinase-Domäne. Es gibt keine pkinase_C-Domäne und keinen Raum am C-Terminus. Humanes RSKL2 ist am N-Terminus verkürzt und weist keine PX-Domäne auf. Die MIT-Domäne kann mit Mikrotubuli interagieren und kommt in Proteinen vor, die an der vakuolären Sortierung und am intrazellulären Transport beteiligt sind. Die PX-Domäne bindet Phosphoinositide und Zielproteine an die Zellmembran. Das sortierte Neurotoxin snx-15 ist das einzige weitere humane Protein mit PX- und MIT-Domänen. Die RSKL-Kinase-Domäne ist eine katalytisch inaktivierte Pseudokinase und weist weder das DFG-Motiv noch die katalytische Schleife auf.

Evolution

RSKL wurde in allen Post-Tieren gefunden.

Funktionen

Humanes RSKL1 interagiert über seine Pseudokinase-Domäne mit Peroxidase 3. Es bindet außerdem an Sphingosinkinase-1 und kolokalisiert mit dieser in frühen Endosomen. Die endosomale Lokalisation erfordert eine PX-Domäne. Für beide humanen RSKL-Proteine wurde berichtet, dass sie an HSP90 binden.

Referenz

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.