Ribosomale S6-Proteinkinase (ribosomal56kinase, RSK) ist ein wichtiges Mitglied des zellulären Signalwegs. Im Jahr 1985 entdeckten irEkson und Xiler eine 90-kDa-Proteinkinase in Xenopus-Eiern, die die 405 ribosomale Untereinheit 56 Protein phosphorylieren kann und dadurch die Translation bestimmter mRNAs fördert sowie das Zellwachstum und die Zellproliferation reguliert. Sie spielt eine wichtige Rolle in diesem Prozess. Diese Proteinkinase wurde als RSK oder 9Ps0rk bezeichnet. Später wurde entdeckt, dass das Protein ein nachgeschaltetes Substrat der mitogen-aktivierten Proteinkinase ist. Bislang wurden vier RSK-Subtypen gefunden, die in höheren eukaryotischen Zellen weit verbreitet exprimiert werden. Mit dem allmählichen Fortschritt der Forschung wurde festgestellt, dass RSK eine wichtige Rolle bei verschiedenen Lebensaktivitäten spielt, einschließlich der Regulation der Gen-Transkription, der Beteiligung an der Zellzyklusregulation, der Förderung der Zellproliferation und -differenzierung, der Regulation des Zellüberlebens und der Apoptose sowie der Beteiligung an der Bildung von Lernen und Gedächtnis usw. RSKL ist eine Pseudokinase, die RSK ähnlich ist und aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit der RSK-Familie benannt wurde. Ihre Funktion ist nicht vollständig geklärt. Es gibt zwei menschliche Mitglieder, RSKL1 (RPS6KC1) und RSKL2 (RPS6KL1).

Signalweg

RSKL kann durch eine Vielzahl extrazellulärer Signalmoleküle aktiviert werden, wie Wachstumsfaktoren, Zytokine, Hauthormone und Neurotransmitter. Rezeptoren von Wachstumsfaktoren und Zytokinen aktivieren RSKL über den intrazellulären Tyrosinkinaseweg und beteiligen sich dann am Prozess der Zelldifferenzierung und -proliferation, indem sie die Synthese wachstumsbezogener Proteine und den Ras-ERK-Weg stimulieren. Viele Hauthormone und Neurotransmitter aktivieren über intrazelluläre Signalmoleküle wie Proteinkinase C (poretinkinaseC, pKC) und (phosphoinositol-3-3iknase, PI3K), intrazelluläres Calcium oder cAMP usw. den Ras-ERK-Weg. Studien haben gezeigt, dass 50 % von ERKZ und RSK einen Komplex in Xenopus-Eizellen bilden, und die Aktivierung dieses Komplexes kann seine nachgeschalteten Substrate beeinflussen, wie Yifan s, ERa und 505, und die nachfolgende Zellantwort vermitteln. RSK kann nicht nur auf verschiedene Reize reagieren, sondern auch die Verteilung seiner Substrate ist breit und vielfältig. Als intrazelluläres Signalübertragungsmolekül kann RSK im Zytoplasma nach Stimulation durch Wachstumsfaktoren direkt durch zytoplasmatische Substrate aktiviert werden oder an den Rand der Zelle in die Nähe der Membranregion transloziert werden, um auf membranbezogene Proteine zu wirken; einige RSK gelangen auch in den Zellkern und wirken dort auf Transkriptionsfaktoren, um die Gen-Transkription zu regulieren. Studien haben gezeigt, dass RSK neben der Phosphorylierung von Proteinen im Ribosomenkomplex auch Glykogensynthase-3 (GSK-3), lL Zelladhäsionsmoleküle, RasGTIPGDP-Austauschfaktor, 505 und p34edeZ-inhibitorische Kinase Mytl phosphorylieren kann. Darüber hinaus gehören zu den Substraten von RSK auch der Transkriptionsfaktor cAMP response element binding protein (CREB) und der Östrogenrezeptor (ERa), IKB, N/F girl und e-Fos sowie andere nukleäre Proteine. Gleichzeitig kann RSK auch mit molekularen Chaperonen (wie CREB-binding protein und 3P00) kombiniert werden, um bestimmte zelluläre Lebensaktivitäten zu regulieren. Es ist ersichtlich, dass RSK eine sehr wichtige Rolle bei der Regulation verschiedener Zellfunktionen spielt.

Domänenstruktur

RSKL besitzt eine PX-Domäne, gefolgt von einer MIT-Domäne und dann einer Kinase-Domäne. Es gibt keine pkinase_C-Domäne und keinen Raum am C-Terminus. Das humane RSKL2 ist am N-Terminus verkürzt und besitzt keine PX-Domäne. Die MIT-Domäne kann mit Mikrotubuli interagieren und ist in Proteinen vorhanden, die an der vakuolären Sortierung und am intrazellulären Transport beteiligt sind. Die PX-Domäne bindet Phosphoinositide und Zielproteine an die Zellmembran. Das sortierende Neurotoxin snx-15 ist das einzige andere menschliche Protein mit PX- und MIT-Domänen. Die RSKL-Kinase-Domäne ist eine katalytisch inaktivierte Pseudokinase, der das DFG-Motiv und die katalytische Schleife fehlen.

Evolution

RSKL wurde bei allen nachfolgenden Tieren gefunden.

Funktionen

Menschliches RSKL1 interagiert über seine Pseudokinase-Domäne mit Peroxidase 3. Es bindet auch an Sphingosinkinase-1 und kolokalisiert mit ihr in frühen Endosomen. Die endosomale Positionierung erfordert eine PX-Domäne. Für beide menschlichen RSKL-Proteine ist berichtet, dass sie HSP90 binden.

Referenz

1. Saha, M; et al. Die Rsk-Phosphorylierung von SOS1 reguliert die MAPK-Aktivierung negativ. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.