Die Serin/Threonin-Proteinkinase SGK stellt eine Unterfamilie von Kinasen dar, die in Tierkladen und in Hefen vorkommt. Bei den meisten Wirbeltieren, einschließlich des Menschen, existieren drei Isoformen, die durch die Gene SGK1, SGK2 und SGK3 kodiert werden. Die Bezeichnung „serum-/glukokortikoidregulierte Kinase“ bezieht sich auf das Gen, dessen Expression durch das Glukokortikoid Dexamethason in einer Ratten-Mammadrüsenepithel-Tumorzelllinie hochreguliert wurde; Mitglieder der SGK-Familie wurden erstmals im Rahmen eines cDNA-Bibliotheks-Screens kloniert. Das erste humane Familienmitglied (humanes SGK1) wurde in einem Hepatozyten-Gen-Screen kloniert, der als Reaktion auf zelluläre Hydratation bzw. Zellschwellung reguliert wird. Der Begriff SGK wird zudem als Synonym für SGK1 verwendet. Serin/Threonin-Proteinkinasen phosphorylieren OH-Gruppen von Serin oder Threonin (mit ähnlichen Seitenketten). Die Aktivität dieser Proteinkinasen kann durch spezifische Ereignisse (z. B. DNA-Schädigung) sowie zahlreiche chemische Signale reguliert werden, darunter cAMP/cGMP, Diacylglycerol und Ca²⁺/Calmodulin. Eine sehr wichtige Gruppe von Proteinkinasen sind MAP-Kinasen. Wichtige Untergruppen sind Kinasen der ERK-Subfamilie (in der Regel durch mitotische Signale aktiviert) sowie die stressaktivierten Proteinkinasen JNK und p38. Obwohl MAP-Kinasen Serin/Threonin-spezifisch sind, werden sie durch die kombinierte Phosphorylierung von Serin/Threonin- und Tyrosinresten aktiviert. Die Aktivität von MAP-Kinasen wird durch zahlreiche Proteinphosphatasen begrenzt, die Phosphatgruppen entfernen, welche an spezifische Serin- oder Threoninreste der Kinase angefügt wurden und für die Aufrechterhaltung der aktiven Konformation erforderlich sind. Zwei Hauptfaktoren beeinflussen die MAP-Kinase-Aktivität: a) das Signal zur Aktivierung transmembranärer Rezeptoren (natürliche Liganden oder Crosslinking-Reagenzien) und der mit ihnen assoziierten Proteine (Mutationen, die aktive Zustände nachahmen) b) das Phosphat, das das Signal einer Enzyminaktivierung einer bestimmten MAP-Kinase begrenzt. Zu diesen Signalen zählt oxidativer Stress.

Abbildung 1. Die Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) ist ein Beispiel für eine Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase.

Funktionen

Von diesen drei SGK-Genen ist die Forschung zum SGK1-Gen am weitesten fortgeschritten. Dieses Gen kodiert eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die der durch Serum und Glukokortikoide induzierten Proteinkinase der Ratte (SGK) hochgradig ähnlich ist. Das Gen wurde in einem Hepatozyten-Gen-Screen identifiziert, der als Reaktion auf Zellhydratation bzw. Zellschwellung reguliert wird. Zellhydratation ist ein kataboles Signal, das den Glykogenabbau und die Proteolyse stimuliert sowie die Protein- und Glykogensynthese hemmt. Es konnte gezeigt werden, dass diese Kinase für die Aktivierung bestimmter Kalium-, Natrium- und Chloridkanäle von Bedeutung ist. Die Expression dieses Gens in Hepatozyten wird durch Transforming Growth Factor beta (TGF-β) stimuliert, der an der Pathophysiologie diabetischer Komplikationen beteiligt ist. Die erhöhte Expression von TGF-β und SGK bei diabetischer Nephropathie legt nahe, dass SGK an der Krankheitsentwicklung beteiligt ist. Die SGK1-Kinase reguliert Inositol-Transporter unter osmotischem Stress. Eine dysregulierte Expression von SGK1 im Endometrium kann mit menschlicher Infertilität oder wiederholten Fehlgeburten in Zusammenhang stehen; zudem kann die Expression von SGK1 im Endometrium auch die Fertilität bei Mäusen beeinflussen.

YANK-Familie

Die YANK-Familie gehört zur Proteinkinase-Superfamilie, Ser/Thr-Proteinkinase-Familie. Es wurden drei alternativ gespleißte humane Isoformen beschrieben.

Abbildung 2. Proteinstruktur der YANK-Familie.

YANK2

STK32B bzw. YANK2 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die ein Motiv zur Bindung von Metallionen und Nukleotiden enthält; das STK32B-Gen ist zwischen verschiedenen Spezies hochkonserviert. STK32B wurde mit isolierter linksseitiger Lippen-Kiefer-Spalte, mit oder ohne Gaumenspalte, in Verbindung gebracht, dem häufigsten angeborenen Defekt bei Patientinnen und Patienten mit orofazialer Spaltbildung. Eine durch Long Interspersed Nuclear Element 1 (LINE-1 bzw. L1) vermittelte Deletion des STK32B-Gens wurde bei Patientinnen und Patienten mit grenzwertiger Intelligenz im Rahmen des Ellis-van-Creveld-Syndroms beobachtet.

YANK3

STK32C bzw. YANK3 ist ein Mitglied der YANK-Familie. Es handelt sich um eine Serin/Threonin-Proteinkinase von etwa 486 aa, die Magnesium zur Ausübung ihrer katalytischen Aktivität benötigt. Durch alternatives Spleißen entstehen zwei Isoformen des Proteins; zudem unterliegt das Protein einer Serin-Phosphorylierung durch upstream gelegene Proteinkinasen. Das Genprodukt von STK32C ist in vielen Spezies konserviert, darunter Schimpansen, Hunde, Rinder, Mäuse, Ratten und Hühner.

Literatur

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.
2. Vlahopoulos S; et al. JNK: a key modulator of intracellular signaling. Biochemistry (Mosc). 2004 Aug;69(8):844-54. Review.