Die Serin/Threonin-Proteinkinase SGK stellt eine Unterfamilie von Kinasen dar, die im Tierreich und in Hefen vorkommt. Bei den meisten Wirbeltieren, einschließlich des Menschen, gibt es drei Isoformen, die von den Genen SGK1, SGK2 und SGK3 kodiert werden. Der Name Serum-/Glukokortikoid-regulierte Kinase bezieht sich auf das Gen, bei dem das Glukokortikoid Dexamethason erstmals in einer Ratten-Mammakarzinom-Epithelzelllinie von SGK-Familienmitgliedern aus einem cDNA-Bibliothek-Screening hochreguliert wurde. Das erste menschliche Familienmitglied (humanes SGK1) wurde in einem Hepatozyten-Gen-Screening kloniert, das in Reaktion auf zelluläre Hydratation oder Schwellung reguliert wurde. Der Begriff SGK wird auch als Synonym für SGK1 verwendet. Serin-/Threonin-Proteinkinasen phosphorylieren OH-Gruppen von Serin oder Threonin (mit ähnlichen Seitenketten). Die Aktivität dieser Proteinkinasen kann durch spezifische Ereignisse (wie DNA-Schäden) und viele chemische Signale, einschließlich cAMP/cGMP, Diacylglycerol und Ca²⁺/Calmodulin, reguliert werden. Eine sehr wichtige Gruppe von Proteinkinasen sind MAP-Kinasen. Wichtige Untergruppen sind Kinasen der ERK-Unterfamilie (meist durch mitotische Signale aktiviert) sowie die stressaktivierten Proteinkinasen JNK und p38. Obwohl MAP-Kinasen serin/threonin-spezifisch sind, werden sie durch die kombinierte Phosphorylierung von Serin/Threonin- und Tyrosinresten aktiviert. Die Aktivität der MAP-Kinasen wird durch viele Proteinphosphatasen begrenzt, die Phosphatgruppen entfernen, die an spezifische Serin- oder Threoninreste der Kinase angehängt wurden und notwendig sind, um die Kinase in ihrer aktiven Konformation zu halten. Zwei Hauptfaktoren beeinflussen die Aktivität der MAP-Kinase: a) das Signal zur Aktivierung von Transmembranrezeptoren (natürliche Liganden oder Quervernetzungsreagenzien) und die damit assoziierten Proteine (Mutationen, die aktive Zustände nachahmen) b) das Phosphat, das ein gegebenes MAP-Kinase-Signal der Enzyminaktivierung begrenzt. Zu diesen Signalen gehört oxidativer Stress.

Abbildung 1. Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) ist ein Beispiel für eine serin/threonin-spezifische Proteinkinase.

Funktionen

Von diesen drei SGK-Genen ist die Forschung zum SGK1-Gen am umfassendsten. Dieses Gen kodiert eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die dem Ratten-Serum und der durch Glukokortikoide induzierten Proteinkinase (SGK) sehr ähnlich ist. Das Gen wurde in einem Hepatozyten-Gen-Screening identifiziert, das in Reaktion auf Zellhydratation oder -schwellung reguliert wird. Zellhydratation ist ein Katabolismus-Signal, das den Glykogenabbau und die Proteolyse stimuliert und die Protein- und Glykogensynthese hemmt. Es wurde gezeigt, dass diese Kinase wichtig für die Aktivierung bestimmter Kalium-, Natrium- und Chloridkanäle ist. Die Expression dieses Gens in Hepatozyten wird durch Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta) stimuliert, der an der Pathophysiologie von Diabeteskomplikationen beteiligt ist. Die erhöhte Expression von TGF-β und SGK bei diabetischer Nephropathie deutet darauf hin, dass SGK an der Entwicklung der Erkrankung beteiligt ist. Die SGK1-Kinase reguliert Inositoltransporter während osmotischem Stress. Eine unausgeglichene Expression von SGK1 im Endometrium kann mit menschlicher Unfruchtbarkeit oder wiederholten Fehlgeburten in Zusammenhang stehen, und die Expression von SGK1 im Endometrium kann auch die Fruchtbarkeit bei Mäusen beeinflussen.

YANK-Familie

Die YANK-Familie gehört zur Proteinkinase-Superfamilie. Ser/Thr-Proteinkinase-Familie. Es wurden 3 alternativ gespleißte humane Isoformen berichtet.

Abbildung 2. Proteinstruktur der YANK-Familie.

YANK2

STK32B oder YANK2 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die ein Motiv enthält, das Metallionen und Nukleotide bindet, und das STK32B-Gen ist bei verschiedenen Spezies hoch konserviert. STK32B wurde mit isolierter linker Spalte, mit oder ohne pa-Spalte und c-Spalte in Verbindung gebracht, was der häufigste Geburtsfehler bei Patienten mit orofazialer Spalte ist. Eine durch Long-dispersed nuclear element 1 (LINE-1 oder L1) vermittelte Deletion des STK32B-Gens wurde bei Patienten mit grenzwertiger Intelligenz im Rahmen des Ellis-van-Creveld-Syndroms beobachtet.

YANK3

STK32C oder YANK3 ist ein Mitglied der YANK-Familie. Es handelt sich um eine Serin/Threonin-Proteinkinase von etwa 486aa, die Magnesium benötigt, um ihre katalytische Aktivität auszuüben. Es gibt zwei Isoformen des Proteins, die durch alternatives Spleißen gebildet werden, und das Protein wird durch upstream-Proteinkinasen an Serinresten phosphoryliert. Das STK32C-Genprodukt ist in vielen Spezies erhalten, darunter Schimpansen, Hunde, Rinder, Mäuse, Ratten und Hühner.

Referenzen

1. Saha, M; et al. Rsk-Phosphorylierung von SOS1 reguliert die MAPK-Aktivierung negativ. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.
2. Vlahopoulos S; et al. JNK: ein wichtiger Modulator der intrazellulären Signalübertragung. Biochemistry (Mosc). 2004 Aug;69(8):844-54. Review.