Acadesine

CEI-0888

Acadesine führt zur Ansammlung von ZMP, das die stimulierende Wirkung von AMP auf AMPK und AMPK nachahmt. Phase 3.

AICAR, AICA-Ribosid

2627-69-2

258,23

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

AICAR, AICA-Ribosid

AMPK

C9H14N4O5

5-Amino-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(Hydroxymethyl)-Tetrahydrofuran-2-yl)-1H-Imidazol-4-carboxamid

DMSO 2 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

Acadesine (500 μM) erhöht den ZMP-Gehalt in Extrakten isolierter Hepatozyten nach bis zu 30-40 min Behandlung, bleibt dann relativ konstant bei etwa 4 nmol/g. Acadesine (500 μM) verursacht eine vorübergehende 12-fache Aktivierung von AMPK nach 15 Minuten in Rattenhepatocyten und eine 2-3-fache Aktivierung von AMPK in Adipozyten, ohne die ATP-, ADP- oder AMP-Spiegel zu beeinflussen. Acadesine (500 μM) verursacht eine dramatische Hemmung sowohl der Fettsäure- als auch der Sterolsynthese in Rattenhepatocyten. Acadesine (500 μM) führt auch zu einer dramatischen Inaktivierung der HMG-CoA-Reduktase. Acadesine induziert Apoptose von B-CLL-Zellen in einer dosisabhängigen Weise mit einem EC50 von 380 μM. Acadesine (0,5 mM) verringert die Zellviabilität von B-CLL-Zellen von 20 repräsentativen Patienten von 68% auf 26%. Acadesine (0,5 mM) induziert die Aktivierung von Caspase und die Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien. Die Aufnahme und Phosphorylierung von Acadesine (0,5 mM) sind erforderlich, um Apoptose zu induzieren und AMPK in B-CLL-Zellen zu aktivieren. Acadesine (2-4 mM) beeinflusst die Viabilität von T-Zellen von B-CLL-Patienten nur geringfügig, Acadesine (0,5 mM) reduziert die Viabilität von B-Zellen, jedoch nicht von T-Zellen, erheblich. Acadesine löst den Verlust des Zellstoffwechsels in K562, LAMA-84 und JURL-MK1 aus und ist auch wirksam bei der Abtötung von imatinib-resistenten K562-Zellen und Ba/F3-Zellen mit der T315I-BCR-ABL-Mutation. Die Wirkung von Acadesine wird durch GF109203X und Ro-32-0432, beide Inhibitoren der klassischen und neuen PKCs, aufgehoben, und dementsprechend löst Acadesine die Verlagerung und Aktivierung mehrerer PKC-Isoformen in K562-Zellen aus. Acadesine hemmt dosisabhängig die K562-Kolonienbildung am Tag 10, die wachstumshemmende Wirkung von Acadesine wird bereits bei 0,25 mM festgestellt und ist maximal bei 2,5 mM. Acadesine verursacht eine konzentrationsabhängige Reduktion der CD18-Expression auf LPS-stimulierten Neutrophilen in vitro. Acadesine hemmt signifikant (1 mM) die N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin-induzierte CD11b-Hochregulation von Granulozyten um durchschnittlich 61% im Blut.

Acadesine (50 mg/kg) reduziert signifikant die Tumorbildung in einem Maus-Xenograft-Modell von K562-Zellen. Acadesine (10 mg/kg) führt zu einer höheren Flüssigkeitsmenge, die erforderlich ist, um die Hämodynamik bei Schweinen zu stabilisieren. Acadesine (10 mg/kg) hemmt die LPS-induzierte Proteinpermeabilität der pulmonalen Kapillaren, die Spitzeninspirationsdrücke bei konstantem Atemvolumen und die Totraumventilation bei Schweinen.