AP26113

CEI-0851

AP26113 ist ein potenter ALK-Inhibitor mit einer IC50 von 0,62 nM, der die Fähigkeit gezeigt hat, die durch eine L1196M-Mutation vermittelte Crizotinib-Resistenz zu überwinden. Phase 1/2.

1197958-12-5

529,01

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

ALK, FER, ROS/ROS1, FLT3, FES/FPS

0,62 nM; 1,3 nM; 1,9 nM; 2,1 nM; 3,4 nM

C26H34ClN6O2P

2,4-Pyrimidindiamin, 5-chloro-N2-[4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl]-N4-[2-(dimethylphosphinyl)phenyl]-

DMSO 45 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 106 mg/mL

AP26113 ist hochaktiv gegen sowohl empfindliche als auch resistente H3122-Zellen, verringert das Zellwachstum, unterdrückt die ALK-Phosphorylierung und induziert Apoptose in einer dosisabhängigen Weise. AP26113 verringert p-ALK in den H3122- und H3122 CR-Zellen mit IC50-Werten von 7,4 bzw. 16,8 nM. AP26113 verringert die Zellzahl in Ba/F3-Zellen, die entweder natives oder mutiertes EML4-ALK exprimieren, mit IC50 von 10 nM bzw. 24 nM. AP26113 hemmt das Zellwachstum der Zelllinien SU-DHL-1, H3122 und Ba/F3-EML4-ALK v1 mit GI50 von 9 nM, 4 nM und 13 nM. AP26113 hemmt die Phosphorylierung von ALK mit IC50 von 3,2 nM, 1,5 nM und 2,1 nM in den Zelllinien Karpas-299, SU-DHL-1 und L-82. AP26113 hemmt dosisabhängig die Phosphorylierung von ALK und ERK in Karpas-299- und H3122-Zellen. AP26113 hemmt das Zellwachstum mit IC50 von 11 nM und 16 nM in der Ba/F3-Linie (natives EML4-ALK) und der Ba/F3-Linie (EML4-ALK G1269S-Mutanten). AP26113 hemmt die ALK-Phosphorylierung mit IC50 von 74 nM und 335 nM in der Ba/F3-Linie (natives EML4-ALK) und der Ba/F3-Linie (EML4-ALK E1210K-Mutanten). AP26113 (10 mg/kg-75 mg/kg) ist wirksam in PF-02341066-resistenten EML4-ALK-Mutanten-Maus-Xenograft-Modellen. AP26113 induziert das Schrumpfen von Tumoren, die natives EML4-ALK sowie die G1269S- und L1196M-Mutanten bei 25 mg/kg, 50 mg/kg und 50 mg/kg exprimieren. AP26113 hemmt die EGFR-Phosphorylierung und die Lebensfähigkeit mit IC50 von 75 nM und 114 nM in Ba/F3-Zellen, die EGFR-DEL exprimieren. AP26113 hemmt die EGFR-Phosphorylierung und die Lebensfähigkeit mit IC50 von 15 und 281 nM in Ba/F3-Zellen, die EGFR-DEL/T790M exprimieren. AP26113 hemmt die EGFR-Phosphorylierung mit einer IC50 von 62 nM und das Zellwachstum mit einer GI50 von 165 nM in einer NSCLC-Linie, die EGFR-DEL (HCC827) exprimiert. AP26113 hemmt die EGFR-Phosphorylierung mit einer IC50 von 59 nM und das Zellwachstum mit einer GI50 von 245 nM in HCC827-Zellen, die EGFR-DEL/T790M exprimieren. AP26113 hemmt stark die SLC34A2-ROS-gesteuerte Signalübertragung und Proliferation in einer dosisabhängigen Weise in HCC78 NSCLC-Zellen.

AP26113 (< 50 mg/kg) hemmt dosisabhängig p-ALK im Tumor des Karpas-299-Xenograft-Mäusemodells. AP26113 (< 50 mg/kg) hemmt dosisabhängig das Tumorwachstum im Karpas-299-Xenograft-Mäusemodell und im H3122-Xenograft-Mäusemodell. AP26113 zeigt günstige Eigenschaften, einschließlich moderater in vitro Plasmaeiweißbindung (47 %, 70 % und 76 % in Mensch, Ratte, Maus), vernachlässigbare Hemmung der wichtigsten CYP-Isoformen. AP26113 (10 mg/kg) wird gut vertragen mit einem Cmax von 2587 ng/mL und AUC von 41120 hr.ng/mL bei Ratten. AP26113 (25 mg/kg) führt zu einer Tumorrückbildung im HCC827(EGFR-DEL) oder HCC827(EGFR-DEL/T790M) Xenograft-Mäusemodell.