AZD-5438

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Katalog-Nr.

CEI-0289

Beschreibung

AZD5438 kann Glycogen-Synthase-Kinase 3beta, Cyclin E-cdk2, Cyclin A-cdk2, Cyclin B1-cdk1, p25-cdk5, Cyclin D3-cdk6 und Cyclin T-cdk9 mit IC50-Werten von 17 nM, 6 nM, 45 nM, 16 nM, 14 nM, 21 nM und 20 nM potenziell hemmen.

CAS-Nr.

602306-29-6

Molekulargewicht

371,46

Reinheit

>99%

Lagerung

2 Jahre bei -20 Grad Celsius

Targets

GSK3beta, Cyclin E-cdk2, Cyclin A-cdk2, Cyclin B1-cdk1, Cyclin B1-cdk1

Molekularformel

C18H21N5O2S

Chemischer Name

4-(1-Isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-5-yl)-N-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)pyrimidin-2-amin

Löslichkeit

DSMO 74 mg/mL Wasser

In vitro

AZD5438 kann die Glykogen-Synthase-Kinase 3beta, Cyclin E-cdk2, Cyclin A-cdk2, Cyclin B1-cdk1, p25-cdk5, Cyclin D3-cdk6 und Cyclin T-cdk9 mit IC50 von 17 nM, 6 nM, 45 nM, 16 nM, 14 nM, 21 nM und 20 nM potenziell hemmen. In SW620-Zellen zeigt AZD5438 eine Hemmung der Phosphorylierung des cdk1-, cdk2- und cdk4-Substrats Retinoblastom sowie der cdk1-Substrate Nucleolin und PP1a. AZD5438 induziert auch einen Zellzyklus-Stopp, zum Beispiel induzierte AZD5438 Blockaden in der G2-M- und S-Phase in MCF-7-Zellen mit gleichzeitiger Hemmung der DNA-Synthese. AZD5438 zeigt eine Hemmung einer Reihe von Tumorzelllinien. AZD5438 hemmte MCF-7 (Brust), MCF-7AdR (Brust), MDA-MB-231 (Brust), HCT-116 (Darm), HCT-15 (Darm), HT29 (Darm), LoVo (Darm), SW620 (Darm) und Colo-205 (Darm) mit IC50 von 0,22 µM, 0,31 µM, 0,46 µM, 0,32 µM, 1,13 µM, 1,05 µM, 0,63 µM, 0,58 µM und 0,70 µM.

In vivo

In LoVo-Xenografts induziert AZD5438 (100 mg/kg) eine verlängerte Hemmung von Zellen, die durch den Zellzyklus bis G1 fortschreiten. In menschlichen Tumor-Xenografts, einschließlich Colo-205, HX147, PC-3 und SW620, induziert AZD5438 (75 mg/kg/d) eine Hemmung des Tumorwachstums um 40 % und AZD5438 (75 mg/kg/d) kann auch das Tumorwachstum im BT474c-Modell um bis zu 124 % hemmen.[1] Als ein Inhibitor der cyclinabhängigen Kinasen (Cdk) der neuen Generation kann AZD5438 ein Radiosensibilisator in mehreren NSCLC-Modellen sein, die speziell resistent gegen konventionelle fraktionierte RT sind. In menschlichen Xenograft-Tiermodellen in athymischen Nacktmäusen erhöhte die Behandlung von NSCLC-Zellen mit AZD5438 signifikant die zelluläre Radiosensitivität. Die Radiosensitivität wurde spezifisch durch die Hemmung von Cdk1, verlängerte G(2)-M-Arrest, Hemmung der HR, verzögerte DNA-DSB-Reparatur und erhöhte Apoptose verbessert.

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