BMS-536924(HY-10262, CS-0117)

CEI-0901

BMS-536924 ist ein ATP-wettbewerbsfähiger IGF-1R-Inhibitor mit einer IC50 von 100 nM, moderater Aktivität für Mek, Fak und Lck mit sehr geringer Aktivität für Akt1, MAPK1/2.

468740-43-4

479,96

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

IGF-1R, IR

100 nM; 73 nM

C25H26ClN5O3

DMSO 96 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

BMS-536924 hemmt auch FAK und Lck mit IC50 von 150 nM bzw. 341 nM. BMS-536924 hemmt die Zellproliferation und stört die Phosphorylierung von Akt und MAPK. BMS-536924 hemmt die IGF-I-stimulierte IGF-1R-Signalgebung in MCF10A-Zellen und blockiert die konstitutive IGF-1R-Aktivität in CD8-IGF-1R-MCF10A. Die Vorinkubation von MCF10A-Zellen mit 1 μM BMS-536924 blockiert vollständig die Fähigkeit von IGF-I, die IGF-1R-Phosphorylierung zu stimulieren. Die IGF-I-Stimulation führt zu einer erhöhten Phosphorylierung von ERK1/2, GSK3β und Akt. BMS-536924 hemmt diese ligandinduzierte Phosphorylierung. Die Behandlung der CD8-IGF-1R-MCF10A-Zellen mit BMS-536924 führt zu einer dosisabhängigen Hemmung der Phosphorylierung mit partieller Hemmung bei 0,01 μM und 0,1 μM, jedoch vollständiger Rezeptorhemmung bei einer Konzentration von 1 μM. Die maximale Hemmung des phosphorylierten IGF-1R wird bereits 10 Minuten nach der Inkubation beobachtet. BMS-536924 behält seine Fähigkeit, die IGF-1R-Phosphorylierung bis zu 48 Stunden zu hemmen. Die Zugabe von BMS-536924 hemmt zeitabhängig die Akt-Phosphorylierung, beginnend nach 1 Stunde. Nach 48 Stunden ist die Akt-Aktivierung vollständig blockiert. Die Behandlung mit BMS-536924 zeigt antiproliferative Aktivität in einer Reihe von Krebszelllinien, einschließlich TC32, HT1080/S, SK-LMS-1, H513 und CTR-Zellen. pIGF-1R/pIR wird bei IGF-I/Insulin-Stimulation aktiviert, und die Aktivierung wird von BMS-536924 mit ähnlicher Potenz in den Zelllinien Rh41 und Rh36 gehemmt. Die Expression von programmiertem Zelltod 4 (PDCD4), die Spaltung von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) und Caspase-3 sind in Rh41-Zellen, die mit BMS-536924 behandelt wurden, hochreguliert.

Die orale Verabreichung von BMS-536924 mit 100-300 mpk hemmt stark das IGR-1R Sal Tumormodell. Die Wirksamkeit wird auch im nicht modifizierten Colo205 menschlichen Kolonkarzinom-Modell beobachtet. Die orale Verabreichung von 3 nach einem einmal täglichen Schema (100-300 mpk) oder einem zweimal täglichen Schema (50, 100 mpk) zeigt eine antitumorale Aktivität in diesem Tumormodell. Der orale Glukosetoleranztest (OGTT) zeigt, dass 100 mpk (b.i.d.) eine signifikante Erhöhung der Glukosespiegel nach der Glukosebelastung verursacht. Die pharmakokinetischen Parameter von BMS-536924, die oral in Poly(ethylen)glykol 400 und Wasser (80:20 v/v) verabreicht werden, werden bei Maus, Ratte, Hund und Affe bestimmt. Eine gute Bioverfügbarkeit ist in allen Spezies evident. Signifikante nichtlineare Pharmakokinetik wird bei Nagetieren bei steigender p.o. Dosis beobachtet. BMS-536924 reduziert das Volumen der Tumor-Xenografts von CD8-IGF-1R-MCF10A-Zellen nach zweiwöchiger Behandlung (100 mg/kg) auf 76%. Die orale Verabreichung von 70 mg/kg BMS-536924 hemmt signifikant das Tumorwachstum (TGBC-1TKB-Zellen), die in nackt Mäusen inokuliert wurden. BMS-536924 reguliert die Apoptose in Xenograft-Tumoren hoch. Die Behandlung hat keine negativen Auswirkungen auf das Körpergewicht der Mäuse oder die Glukosespiegel zum Zeitpunkt des Todes, was auf eine tolerierbare Toxizität hindeutet.