CH5132799

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Katalog-Nr.

CEI-0828

Beschreibung

CH5132799 hemmt die Klasse I PI3Ks, insbesondere PI3Kα mit einem IC50 von 14 nM; weniger wirksam gegenüber PI3Kβδγ, während es empfindlich in Zelllinien mit PIK3CA-Mutationen ist. Phase 1.

CAS-Nr.

1007207-67-1

Molekulargewicht

377,42

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ

IC50

0,014 μM; 0,12 μM; 0,50 μM; 0,036 μM

Molekularformel

C15H19N7O3S

Chemischer Name

5-(7-(Methylsulfonyl)-2-morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amin

Löslichkeit

DMSO 12 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

CH5132799 hemmt selektiv die Klasse I PI3Ks, PI3Kα (IC50 = 0,014 μM), PI3Kβ (IC50 = 0,12 μM), PI3Kδ (IC50 = 0,50 μM), PI3Kγ (IC50 = 0,036 μM), zeigt jedoch eine geringere Hemmung der Klasse II PI3Ks, Klasse III PI3K und mTOR und auch keine hemmende Aktivität (IC50 > 10 μM) gegen 26 Proteinkinasen. CH5132799 weist stärkere hemmende Aktivitäten gegen PI3Kα mit onkogenen Mutationen E542K (IC50 = 6,7 nM), E545K (IC50 = 6,7 nM) und H1047R (IC50 = 5,6 nM) auf als gegen Wildtyp PI3Kα. CH5132799 behandelte Brustkrebs-KPL-4-Zellen, die die PIK3CA-Mutation tragen, wobei die Phosphorylierung von Akt und seinen direkten Substraten, PRAS40 und FoxO1/3a, sowie die Phosphorylierung von nachgeschalteten Faktoren, einschließlich S6K, S6 und 4E-BP1, effektiv unterdrückt werden. Krebszelllinien mit PIK3CA-Mutationen sind signifikant empfindlich gegenüber CH5132799. In menschlichen Tumorzelllinien mit PI3K-Signalwegaktivierung durch Mutation zeigt CH5132799 eine starke antiproliferative Aktivität [HCT116(CRC): IC50 = 0,20 μM, KPL-4(BC): IC50 = 0,032 μM, T-47D(BC): IC50 = 0,056 μM, SK-OV-3(Ovarial): IC50 = 0,12 μM]. CH5132799 unterdrückt effektiv die Phosphorylierung von AKT in KPL-4-Zellen.

In vivo

CH5132799 zeigt eine potente in vivo Antitumoraktivität in mehreren verschiedenen Xenograft-Modellen mit PIK3CA-Mutationen. CH5132799 überwindet die durch mTORC1-Inhibition vermittelte Akt-Aktivierung und das Nachwachsen des Xenograft-Tumors durch eine langfristige Verabreichung von Everolimus. CH5132799 als klinischer Kandidat zeigt eine ausgezeichnete orale Bioverfügbarkeit (BA) (101% bei Mäusen), menschliche Lebermikrosomale Stabilität und in vivo Antitumoraktivität im PC-3-Xenograft-Modell (TGI: 101% bei 25 mg/kg, po, q.d. × 11 Tage). CH5132799 weist eine gute orale BA bei Mäusen, Ratten, Affen und Hunden auf (F: 54,2-101%). In einem menschlichen Brustkrebs (KPL-4: PI3Ka H1047R) Xenograft-Modell bei Mäusen zeigt die orale Behandlung mit CH5132799 (12,5 mg/kg, q.d.) eine starke Tumorrückbildung. Die starke Rückbildung wird während der 6-wöchigen Verabreichung aufrechterhalten, selbst bei intermittierendem Dosierungsschema (q.d., 2 Wochen on/1 Woche off; q.d., 5 Tage on/2 Tage off), was darauf hindeutet, dass ein flexibles Verabreichungsschema in der Klinik anwendbar sein kann.

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