CHIR-99021 (CT99021) HCl

CEI-0886

CHIR-99021 HCl (CT99021) ist das Hydrochlorid von CHIR-99021, einem GSK-3α/β-Inhibitor mit einer IC50 von 10 nM/6,7 nM; Fähigkeit, zwischen GSK-3 und seinen engsten Homologen Cdc2 und ERK2 zu unterscheiden.

252917-06-9(freebase)

501.8

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

GSK-3α, GSK-3β

10 nM; 6,7 nM

C22H18Cl2N8.HCl

6-(2-(4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-Methyl-1H-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-ylamino)ethylamino)nicotinonitrilhydrochlorid

DMSO 93 mg/mL; Wasser 8 mg/mL; Ethanol 2 mg/mL

CHIR-99021 zeigt eine mehr als 500-fache Selektivität für GSK-3 im Vergleich zu seinen nächsten Homologen CDC2 und ERK2 sowie anderen Proteinkinasen. Darüber hinaus zeigt CHIR-99021 nur eine schwache Bindung an ein Panel von 22 pharmakologisch relevanten Rezeptoren und wenig hemmende Aktivität gegen ein Panel von 23 Nicht-Kinase-Enzymen. CHIR-99021 induziert die Aktivierung der Glykogensynthase (GS) in Insulinrezeptor-exprimierenden CHO-IR-Zellen mit einem EC50 von 0,763 μM. Neben der Simulation der Wirkungen von Insulin erhöht die Hemmung von GSK-3 durch CHIR-99021 (3 μM) das freie zytosolische β-Catenin um das 1,9-fache und ahmt den kanonischen Wnt-Signalweg in 3T3-L1-Vorläuferadipozyten nach. Während der ersten 3 Tage der Differenzierung hemmt die Behandlung mit CHIR-99021 die Differenzierung der Vorläuferadipozyten mit einem IC50 von 0,3 μM, indem sie die Induktion von CCAAT/enhancer-bindendem Protein α (C/EBPα) und dem peroxisomalen Proliferator-aktivierten Rezeptor γ (PPARγ) blockiert. Im Gegensatz zu Lithiumchlorid und AR-A014418 reduziert die Behandlung mit CHIR-99021 nicht die Lebensfähigkeit von INS-1E-Zellen, selbst bei hohen Konzentrationen. Stattdessen erhöht CHIR-99021 robust die Proliferationsrate von INS-1E-Zellen in einer dosisabhängigen Weise und hemmt signifikant den Zelltod von INS-1E-Zellen, der durch hohe Glukose und hohe Palmitinsäure induziert wird, in einer konzentrationsabhängigen Weise. CHIR-99021 fördert die primäre Beta-Zell-Replikation in isolierten Ratteninseln bei Konzentrationen von nur 1 μM, mit einer 2- bis 3-fachen Erhöhung der Zellreplikation bei 5 μM Behandlung mit CHIR-99021.

Die orale Verabreichung von CHIR-99021 mit 30 mg/kg verbessert den Glukosestoffwechsel in einem Rattenmodell für Typ-2-Diabetes, mit einer maximalen Plasmazuckersenkung von nahezu 150 mg/dl 3-4 Stunden nach der Verabreichung, während das Plasmainsulin auf Kontrollniveau bleibt oder darunter. Die orale Verabreichung von CHIR-99021 mit 16 oder 48 mg/kg 1 Stunde vor oralen Glukosebelastungstests bei ZDF-Ratten verbessert signifikant die Glukosetoleranz mit einer Reduktion des Plasmazuckers um 14% bzw. 33% bei 16 mg/kg und 48 mg/kg, wobei die höhere Dosis von CHIR-99021 auch die Hyperglykämie vor der oralen Glukosebelastung reduziert. Die Verabreichung von CHIR-99021 erhöht signifikant die hämatopoetische Repopulation in Empfängermäusen, die mit murinen oder humanen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) transplantiert wurden, was darauf hindeutet, dass GSK-3 ein spezifischer Modulator der HSC-Aktivität ist.