Desmethyl Erlotinib (CP-473420, OSI-774)

CEI-0879

Desmethyl Erlotinib (CP-473420, OSI-774) ist eine freie Base von OSI-420, dem aktiven Metaboliten von Erlotinib (EGFR-Inhibitor mit einer IC50 von 2 nM).

183321-86-0

379,41

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

EGFR

2 nM

C21H21N3O4

2-(4-(3-Ethinylphenylamino)-7-(2-Methoxyethoxy)quinazolin-6-yloxy)ethanol

DMSO 11 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 5 mg/mL

OSI-420 ist das Hauptmetabolit von Erlotinib im menschlichen Plasma. Das Verschwinden von Erlotinib aus dem Plasma nach einer kurzen IV-Infusion ist biexponentiell mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 5,2 h und einer mittleren Clearance von 128 ml/min pro m(2). Die OSI-420-Exposition (AUC) im Plasma beträgt 30% (Bereich 12-59%) von Erlotinib, und die Clearance von OSI-420 ist mehr als 5-fach höher als die von Erlotinib. Erlotinib und OSI-420 sind gleichwertig, und die kombinierten Konzentrationen von Erlotinib + OSI-420, die im ZNS erreicht werden, überschreiten die IC50 (7,9 ng/ml oder 20 nM) für die EGFR-Tyrosinkinase-Hemmung in intakten Tumorzellen. Erlotinib hemmt die EGFR-Aktivierung in intakten Zellen, einschließlich HNS menschlicher Kopf- und Hals-Tumorzellen (IC50 20 nM), DiFi menschlicher Kolonkarzinomzellen und MDA MB-468 menschlicher Brustkrebszellen. Erlotinib (1 μM) induziert Apoptose in DiFi menschlichen Kolonkarzinomzellen. Erlotinib hemmt das Wachstum einer Reihe von NSCLC-Zelllinien, einschließlich A549, H322, H3255, H358, H661, H1650, H1975, H1299, H596, mit IC50-Werten von 29 nM bis >20 μM. Erlotinib (2 μM) hemmt signifikant das Wachstum von AsPC-1 und BxPC-3 Pankreaszellen. Die Wirkungen von Erlotinib HCl in Kombination mit Gemcitabin werden als additiv in KRAS-mutierten Pankreaskrebszellen angesehen. Zehn Mikromolar von Erlotinib hemmt die EGFR-Phosphorylierung an den Y845 (Src-abhängige Phosphorylierung) und Y1068 (Auto-Phosphorylierung) Stellen. Die Kombination mit Erlotinib könnte die durch Rapamycin stimulierte Akt-Aktivität herunterregulieren und einen synergistischen Effekt auf die Zellwachstumshemmung erzeugen.

Bei Dosen von 100 mg/kg verhindert Erlotinib HCl vollständig die EGF-induzierte Autophosphorylierung von EGFR in menschlichen HN5-Tumoren, die als Xenotransplantate in athymischen Mäusen wachsen, sowie von dem hepatischen EGFR der behandelten Mäuse. Erlotinib HCl (100 mg/Kg) hemmt die Tumormodelle H460a und A549 mit einer Hemmrate von 71 bzw. 93 %.