Foretinib (GSK1363089, XL880)

CEI-0044

Foretinib (GSK1363089, XL880) kann MET und KDR mit einer IC50 von 0,4 nM bzw. 0,9 nM hemmen.

849217-64-7

632.65

>99%

2 Jahre bei -20 Grad Celsius Pulver

MET, KDR

C34H34F2N4O6

N-(3-Fluor-4-(6-Methoxy-7-(3-Morpholinopropoxy)quinolin-4-yloxy)phenyl)-N-(4-Fluorphenyl)cyclopropan-1,1-dicarbonsäureamid

DMSO 127 mg/mL Wasser

Als kleinmolekularer Kinaseinhibitor zielt Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089) auf Mitglieder der HGF- und VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Familien, KIT, Flt-3, den beta-Rezeptor für plättchenabgeleitetes Wachstumsfaktor und Tie-2. Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089) hemmt Met und den VEGF-Rezeptor 2 (KDR), indem es tief im aktiven Zentrum der Met-Kinase bindet. Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089) hemmt die HGF-induzierte Met-Phosphorylierung und die VEGF-induzierte Phosphorylierung der extrazellulär regulierten Kinase.

Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089) kann das Tumorwachstum durch einen direkten Effekt auf die Proliferation von Tumorzellen und durch die Hemmung von Invasion und Angiogenese, vermittelt durch HGF- und VEGF-Rezeptoren, verhindern. Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089) verhindert sowohl die HGF-induzierten Reaktionen von Tumorzellen als auch die HGF/VEGF-induzierten Reaktionen von Endothelzellen. Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089) verhindert die anheftungsunabhängige Proliferation von Tumorzellen unter sowohl normoxischen als auch hypoxischen Bedingungen. Diese Effekte führen zu einer signifikanten dosisabhängigen Hemmung der Tumorlast in einem experimentellen Modell der Lungenmetastasen. In Magenkrebszelllinien hemmt Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089) die Phosphorylierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), HER3 und FGFR3 durch MET-Hemmung in MKN-45 sowie EGFR, HER3 und MET durch FGFR2-Hemmung in KATO-III. MKN-45 und KATO-III, die jeweils eine MET- und Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (FGFR2) Amplifikation aufweisen, waren hochsensibel gegenüber Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089). In Ovarialkarzinom-Xenograft-Mausmodellen mit menschlichen Ovarialkarzinomzelllinien verhinderte die Behandlung mit Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089) das Fortschreiten primärer Tumoren zu invasivem Adenokarzinom. Die Invasion durch die Basalmembran wurde in behandelten Mäusen vollständig blockiert, während in Kontrollmäusen invasive Tumoren das normale Eierstockgewebe vollständig ersetzten. Foretinib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089) ist an der Hemmung der c-Met-Aktivierung und der nachgeschalteten Signalübertragung, der Reduktion der Adhäsion von Ovarialkarzinomzellen, einer Blockade der Migration und Invasion, der reduzierten Proliferation, vermittelt durch einen G(2)-M Zellzyklus-Stopp, und der Induktion von Anoikis beteiligt.