GSK461364

CEI-0944

GSK461364 hemmt gereinigtes Plk1 mit einem Ki von 2 nM. Es ist mehr als 1000-fach selektiv gegenüber Plk2/3. Phase 1.

929095-18-1

543,6

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Plk1

2,2 nM (Ki)

C27H28F3N5O2S

5-(6-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-3-((R)-1-(2-(Trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)thiophen-2-carboxamid

DMSO 10 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 30 mg/mL

GSK461364 hemmt die Proliferation von Krebszelllinien aus mehreren Ursprüngen mit minimaler Toxizität in nicht teilenden menschlichen Zellen. Das RNA-Silencing von WT p53 erhöht die antiproliferative Aktivität von GSK461364. Da viele Krebstherapien bei p53 WT-Patienten tendenziell effektiver sind, könnte die höhere Empfindlichkeit von p53-defizienten Tumoren gegenüber GSK461364 potenziell eine Möglichkeit bieten, Tumoren zu behandeln, die gegenüber anderen Chemotherapien refraktär sind, sowie eine frühe Therapieoption für diese Genotypen. GSK461364 ist ein Thiophenamid, das das gereinigte Plk1-Enzym in vitro mit einem Ki von 2 nM hemmt und eine >100-fache Selektivität für Plk1 im Vergleich zu Plk2 und Plk3 aufweist. GSK461364 ist ein potenter Inhibitor der Zellproliferation, der eine 50%ige Wachstumshemmung (GI50) unter 100 nM in den meisten getesteten Zelllinien verursacht, mit begrenzter Toxizität gegenüber menschlichen nicht proliferierenden Zellen. Die Hemmung des Zellzyklusfortschritts ist konzentrationsabhängig, mit anfänglicher Verzögerung in der G2-Phase bei hohen GSK461364-Konzentrationen und Arrest in der M-Phase bei niedrigeren Konzentrationen. Derzeit befindet sich GSK461364 in einer Dosissteigerungsstudie für erstmalige Anwendung beim Menschen. Zelllinien mit Mutationen im TP53-Gen waren tendenziell empfindlicher gegenüber GSK461364, und das Hemmen der p53-Antwort durch RNA-Silencing verleiht einigen p53 Wildtyp (WT)-Zellen eine erhöhte Empfindlichkeit. Darüber hinaus weisen diese empfindlicheren Zelllinien auch erhöhte Werte an Chromosomeninstabilität auf, ein Merkmal, das mit TP53-Mutationen assoziiert ist. In präklinischen Tests zeigt GSK461364 antiproliferative Aktivität gegen mehr als 120 Tumorzelllinien und hemmt die Proliferation von mehr als 83% und 91% dieser Zelllinien wirksam, mit IC50-Werten unter 50 bzw. 100 nM.

Die Hemmung des Zellkulturenwachstums durch GSK461364 kann zytostatisch oder zytotoxisch sein, führt jedoch unter ordnungsgemäßer Dosierung zu einer Tumorrückbildung in Xenograft-Tumormodellen. GSK461364 zeigt eine klare antitumorale Aktivität in menschlichen Tumor-Xenograft-Modellen. GSK461364 zeigt eine dosisabhängige mitotische Arrestierung in Maus-Xenografts, die mit den Auswirkungen auf das Tumorwachstum korreliert. Die intraperitoneale Verabreichung von GSK461364 führt in verschiedenen Xenograft-Modellen, einschließlich Colo205-Xenografts, zu einer Rückbildung oder Verzögerung des Tumorwachstums. Die Suppression von Plk1 in vivo durch die Verwendung von GSK461364 führt zu einer mitotischen Arrestierung mit aberranten mitotischen Figuren, die aus monopolar oder kollabierten mitotischen Spindeln bestehen.