MK-5108 (VX-689)

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Katalog-Nr.

CEI-0830

Beschreibung

MK-5108 (VX-689) ist ein hochselektiver Aurora A-Inhibitor mit einem IC50 von 0,064 nM und ist 220- und 190-fach selektiver für Aurora A als für Aurora B/C, während es TrkA mit weniger als 100-facher Selektivität hemmt. Phase 1.

CAS-Nr.

1010085-13-8

Molekulargewicht

461,94

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Aurora A

IC50

0,064 nM

Molekularformel

C22H21ClFN3O3S

Löslichkeit

DMSO 92 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

MK-5108 hemmt die Aurora-A-Aktivität auf ATP-wettbewerbliche Weise. MK-5108 zeigt eine robuste Selektivität gegenüber den anderen Familienkinasen Aurora-B (220-fach) und Aurora-C (190-fach) im biochemischen Assay. MK-5108 zeigt auch eine hohe Selektivität für Aurora-A gegenüber anderen Proteinkinasen. MK-5108 hemmt nur eine Kinase (TrkA) mit <100-facher Selektivität. MK-5108 könnte selektiver für Aurora-A sein als MLN8054. In Übereinstimmung mit der Induktion von pHH3-positiven Zellen induziert MK-5108 eine Ansammlung von Zellen in der G2-M-Phase. MK-5108 hemmt die Proliferation von Tumorzellen, einschließlich HCC1143, AU565, MCF-7, HCC1806 und CAL85-1, mit einer IC50 von 0,42 μM, 0,45 μM, 0,52 μM, 0,56 μM und 0,74 μM, jeweils. MK-5108 verringert die Zellviabilität in einer dosisabhängigen Weise in allen drei Zelllinien, einschließlich LEIO285, LEIO505 und SK-LSM1-Zellen, mit einer IC50 von etwa 100 nM. Die Inkubation mit MK-5108 in LEIO285 erhöht den Anteil der Zellen in G2/M nach 48 und 72 Stunden nach der Behandlung. MK-5108 führt zu signifikanten Erhöhungen der Caspase 3/7-Aktivität im Vergleich zu DMSO-behandelten Kontrollkulturen zu beiden Zeitpunkten. In LEIO505-Zellen führt MK-5108 dazu, dass mehr Zellen in den G2/M-Phasen nach 24 Stunden, jedoch nicht nach 48 Stunden oder 72 Stunden ansammeln. MK-5108 stoppt ULMS-Zelllinien in der M-Phase. MK-5108 verringert die IC50 von Gemcitabin in LEIO285-Zellen, erhöht jedoch die IC50 von Gemcitabin in LEIO505- und SK-LMS1-Zellen.

In vivo

MK-5108 induziert pHH3-positive Zellen bei Dosen von 16 mg/kg und 32 mg/kg. Die Plasmakonzentration von MK-5108 bei 8 mg/kg und 16 mg/kg beträgt 1,7 μM bzw. 4,4 μM. Die Behandlung mit MK-5108 führt zur Induktion von pHH3 in Tumor- und Hautgeweben, die nach 2 Stunden beginnt und nach 4 Stunden ein Maximum erreicht. Die Behandlungen mit MK-5108 bei 15 mg/kg und 30 mg/kg führen zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums, wobei die Veränderung des mittleren Tumorvolumens für die Behandlungsgruppe als Prozentsatz der mittleren Veränderung in der Kontrollgruppe (%T/C) 10% und −6% am Tag 11 sowie 17% und 5% am Tag 18 beträgt. MK-5108 wird bei beiden Dosen gut vertragen, mit minimaler Reduktion des Körpergewichts. MK-5108 zeigt auch signifikante antitumorale Aktivität durch intermittierende Dosierung bei nackten Ratten mit SW48-Tumoren, wobei MK-5108 bei 15 mg/kg und 45 mg/kg eine dosisabhängige Hemmung des Tumorwachstums mit einem %T/C von 35% und 7% am Tag 10 sowie 58% und 32% am Tag 27 verursacht.

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