MLN8237 (Alisertib)

CEI-0832

MLN8237 (Alisertib) ist ein selektiver Aurora A-Inhibitor mit einem IC50 von 1,2 nM. Es hat eine über 200-fache höhere Selektivität für Aurora A als für Aurora B. Phase 3.

1028486-01-2

518,92

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Aurora A

1,2 nM

C27H20ClFN4O4

Benzoesäure, 4-[[9-Chloro-7-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxy-

DMSO 1 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

MLN8237 zeigt eine über 200-fache Selektivität für Aurora A im Vergleich zu dem strukturell verwandten Aurora B mit einem IC50 von 396,5 nM und hat keine signifikante Aktivität gegen 205 andere Kinasen. Die Behandlung mit MLN8237 (0,5 μM) hemmt die Phosphorylierung von Aurora A in MM1.S- und OPM1-Zellen, ohne die Aurora B-vermittelte Phosphorylierung von Histon H3 zu beeinflussen. MLN8237 hemmt signifikant die Zellproliferation in Zelllinien des multiplen Myeloms (MM) mit IC50-Werten von 0,003-1,71 μM. MLN8237 zeigt eine stärkere anti-proliferative Aktivität gegen primäre MM-Zellen und MM-Zelllinien in Anwesenheit von BM-Stromazellen sowie IL-6 und IGF-1 als gegen MM-Zellen allein. MLN8237 (0,5 μM) induziert eine 2- bis 6-fache Erhöhung in der G2/M-Phase in primären MM-Zellen und Zelllinien sowie signifikante Apoptose und Seneszenz, wobei die Hochregulierung von p53, p21 und p27 sowie die Spaltung von PARP, Caspase 3 und Caspase 9 beteiligt sind. Darüber hinaus zeigt MLN8237 einen starken synergistischen anti-MM-Effekt mit Dexamethason sowie einen additiven Effekt mit Doxorubicin und Bortezomib. Die Behandlung mit MLN8237 (0,5 μM) führt zur Hemmung der Koloniebildung der Ösophagus-Adenokarzinom-Zelllinien FLO-1, OE19 und OE33 und induziert eine signifikante Erhöhung des Anteils an polyploiden Zellen sowie anschließend eine Erhöhung des Anteils an Zellen in der sub-G1-Phase, die in Kombination mit Cisplatin (2,5 μM) weiter verstärkt werden kann, wobei die höhere Induktion von TAp73β, PUMA, NOXA, gespaltenem Caspase-3 und gespaltenem PARP im Vergleich zu einer Einzelmittelbehandlung zu beobachten ist.

MLN8237 reduziert die Tumorlast signifikant mit einer Tumorwachstumshemmung (TGI) von 42 % und 80 % bei 15 mg/kg bzw. 30 mg/kg und verlängert das Überleben der Mäuse im Vergleich zur Kontrolle.