Motesanib-Diphosphat (AMG-706)

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Katalog-Nr.

CEI-0928

Beschreibung

Motesanib-Diphosphat (AMG-706) ist ein potenter ATP-wettbewerbsfähiger Inhibitor von VEGFR1/2/3 mit einer IC50 von 2 nM/3 nM/6 nM, jeweils; ähnliche Aktivität gegen Kit, ~10-fach selektiver für VEGFR als PDGFR und Ret. Phase 1/2.

CAS-Nr.

857876-30-3

Molekulargewicht

569,44

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, c-Kit, Ret

IC50

2 nM; 3 nM; 6 nM; 84 nM; 8 nM; 59 nM

Molekularformel

C22H23N5O.2H3PO4

Chemischer Name

3-Pyridincarboxamid, N-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-indol-6-yl)-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]-, Phosphat (1:2)

Löslichkeit

DMSO 100 mg/mL; Wasser 100 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

Motesanib-Diphosphat hat eine breite Aktivität gegen die menschliche VEGFR-Familie und zeigt eine >1000-fache Selektivität gegenüber EGFR, Src und p38-Kinase. Motesanib-Diphosphat hemmt signifikant die durch VEGF induzierte Zellproliferation von HUVECs mit einem IC50 von 10 nM, während es wenig Effekt auf die bFGF-induzierte Proliferation mit einem IC50 von >3.000 nM zeigt. Motesanib-Diphosphat hemmt auch stark die PDGF-induzierte Proliferation und die SCF-induzierte c-kit-Phosphorylierung mit IC50 von 207 nM bzw. 37 nM, ist jedoch nicht wirksam gegen die EGF-induzierte EGFR-Phosphorylierung und die Zellviabilität von A431-Zellen. Obwohl es wenig antiproliferative Aktivität auf das Zellwachstum von HUVECs allein zeigt, sensibilisiert die Behandlung mit Motesanib-Diphosphat die Zellen signifikant für fraktionierte Strahlung.

In vivo

Die Verabreichung von Motesanib-Diphosphat bei 100 mg/kg hemmt signifikant die von VEGF induzierte vaskuläre Permeabilität in zeitabhängiger Weise. Die orale Verabreichung von Motesanib-Diphosphat zweimal täglich oder einmal täglich hemmt in dosisabhängiger Weise potenziell die von VEGF induzierte Angiogenese unter Verwendung des Rattenhornhautmodells mit einer ED50 von 2,1 mg/kg bzw. 4,9 mg/kg. Motesanib-Diphosphat induziert eine dosisabhängige Tumorrückbildung etablierter A431-Xenotransplantate, indem es selektiv die Neovaskularisation in Tumorzellen anvisiert. Die Verabreichung von Motesanib-Diphosphat in Kombination mit Strahlentherapie zeigt signifikante antitumorale Aktivität in Xenotransplantatmodellen von Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich (HNSCC). Die Behandlung mit Motesanib-Diphosphat induziert auch signifikante dosisabhängige Reduktionen des Tumorwachstums und der Gefäßdichte von MCF-7-, MDA-MB-231- oder Cal-51-Xenotransplantaten, die erheblich verstärkt werden können, wenn sie mit Docetaxel oder Tamoxifen kombiniert werden.

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