Narlaprevir

CEI-1438

Narlaprevir ist ein potenter, selektiver, oral bioverfügbarer Inhibitor der NS3-Protease mit Ki- und EC90-Werten von 6 nM bzw. 40 nM.

Narlaprevir ist ein potenter und zweiter Generation Inhibitor der HCV NS3 Protease mit einem Ki-Wert von 6 nM. Die HCV-Infektion ist ein globales Problem der öffentlichen Gesundheit. Sie kann sogar zu Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom führen. Als ein essentielles Enzym der HCV-Replikation wird die NS3 Serinprotease als attraktives Ziel für die Behandlung von HCV-Infektionen angesehen. Narlaprevir ist einer der kleinen Inhibitoren der NS3 Protease. Im Gegensatz zu Boceprevir ist Narlaprevir ein einzelnes Isoform und zeigt eine verbesserte Potenz. Im Inhibitionsprozess der NS3 Protease bindet Narlaprevir zunächst das Enzym mit nicht-kovalenten Wechselwirkungen und bindet dann das aktive Zentrum Ser139 mit einer reversiblen kovalenten Bindung. Im In-vitro-Test hemmte Narlaprevir die Genotypen 1a, 1b, 2a und 3a NS3 Proteasen mit Ki-Werten von 0,7, 7, 3 und 7 nM, jeweils. Im Virus-Replikon-Hemmungstest zeigte Narlaprevir eine signifikante antivirale Wirksamkeit mit EC50- und EC90-Werten von 20 und 40 nM, jeweils. Darüber hinaus hatte Narlaprevir keine Zytotoxizität für die Wirtszellen. Narlaprevir wird auch als Kombinationstherapie mit pegylierter Interferon verwendet. Die Kombinationstherapie von Narlaprevir und Interferon alfa-2b zeigte eine erhöhte Aktivität bei der Replikonhemmung im Vergleich zur Monotherapie mit Narlaprevir allein. Narlaprevir hat ein verbessertes pharmakokinetisches Profil sowohl von AUC als auch von Bioverfügbarkeit in Tierversuchen. Es zeigte eine AUC von 6,5 μM·h, 1,1 μM·h und 0,9 μM·h in Ratten, Affen und Hunden, jeweils. Die Bioverfügbarkeiten von Narlaprevir in den drei Tierarten betragen 46 %, 46 % und 29 %, jeweils. Einige medikamentenresistente Mutationen wurden bei der Selektion mit hohen Konzentrationen von Narlaprevir identifiziert, wie A156T (EC50-Wert von 1 μM), T54A (EC50-Wert von 11 nM) und die Doppelmutation (T54A und A156T). Narlaprevir wurde auch als kreuzresistent gegenüber den Mutationen, wie V170A, F43C und V36M (EC50-Wert von 8 nM), die gegen Boceprevir resistent sind, gefunden.

865466-24-6

707,96

0,98

Bei -20°C lagern

SCH 900518; SCH900518; SCH-900518

NS3-Protease

(Ki=6 nM; EC90=40 nM)

C36H61N5O7S

(1R,2S,5S)-3-[(2S)-2-[[1-(tert-butylsulfonylmethyl)cyclohexyl]carbamoylamino]-3,3-dimethylbutanoyl]-N-[(3S)-1-(cyclopropylamino)-1,2-dioxoheptan-3-yl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid

Löslich in DMSO

Bewertung Musterlösung: Schiff mit blauem Eis. Alle anderen verfügbaren Größen: Schiff mit RT oder blauem Eis auf Anfrage.