NSC23766

CEI-0847

NSC 23766 ist ein Inhibitor der RacGTPase, der die Aktivierung von Rac durch Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren (GEFs) mit einem IC50 von ~50 μM hemmt; hemmt nicht die eng verwandten Ziele Cdc42 oder RhoA.

1177865-17-6

530,96

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Rac GTPase

50 μM

C24H35N7.3HCl

N6-[2-[[4-(Diethylamino)-1-methylbutyl]amino]-6-methyl-4-pyrimidinyl]-2-methyl-4,6-quinolinediaminetrichlorid

DMSO 106 mg/mL; Wasser 106 mg/mL; Ethanol 5 mg/mL

NSC23766 wird als passend für eine Oberflächenrille von Rac1 identifiziert, die als entscheidend für die GEF-Spezifikation bekannt ist. NSC23766 hemmt effektiv die Bindung und Aktivierung von Rac1 durch den Rac-spezifischen GEF Trio oder Tiam1 in einer dosisabhängigen Weise, ohne die eng verwandte Bindung oder Aktivierung von Cdc42 oder RhoA durch ihre jeweiligen GEFs oder die Interaktion von Rac1 mit BcrGAP oder dem Effektor PAK1 zu beeinträchtigen. NSC 23766 ist aktiv bei der Regulierung der Rac GTPase-Funktionen im Zytoskelett und vielen Zellfunktionen, einschließlich Zellzyklus, Zellwachstum, Adhäsion, Migration und Gen-Transkription. NSC 23766 (50 μM) blockiert stark die durch Serum oder plättchenabgeleitetes Wachstumsfaktor induzierte Rac1-Aktivierung und Lamellipodienbildung, ohne die Aktivität von endogenem Cdc42 oder RhoA in NIH 3T3-Zellen zu beeinflussen. NSC 23766 reduziert das Wachstum von NIH 3T3-Zellen, das durch Trio oder Tiam1, jedoch nicht durch Vav, Lbc, Intersectin oder einen konstitutiv aktiven Rac1-Mutanten angeregt wird, und unterdrückt die Zelltransformation, die durch Trio, Tiam1 oder Ras induziert wird. NSC23766 hemmt dosisabhängig die Proliferation von PC-3-Zellen und das wachstumsunabhängige Wachstum. 25 μM NSC23766 hemmt die Invasion von PC-3-Zellen durch Matrigel um 85%. 50 μM NSC 23766 hemmt die thrombininduzierte Aktivierung von Rac1 und Rac2 in menschlichen Thrombozyten sowie die Thrombozytenaggregation. NSC23766 verhindert die Produktion von Aβ40 und Aβ42 in swAPP-HEK293-Zellen, ohne Notch und sAPPα zu beeinflussen. NSC23766 verhindert die γ-Sekretase-Aktivität in Zellen, wirkt jedoch nicht als direkter γ-Sekretase-Inhibitor. NSC23766 reduziert dosisabhängig die Spiegel von sekretierter und intrazellulärer Aβ40 mit einem IC50 von 48,94 μM. 50 μM NSC 23766 hemmt die Freisetzung von Aβ42 um 57,97%. NSC23766 reguliert die Expression der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase und die endothelialen Funktionen. 100 μM NSC23766 unterdrückt die eNOS-Promotoraktivität um 60% in bovinen aortalen ECs und um 30% bis 35% in bEND.3-Zellen. Die Hemmung von Rac1 mit NSC23766 destabilisiert eNOS-mRNA und verkürzt ihre Halbwertszeit auf 17 Stunden. NSC23766 mindert dosisabhängig die ACh-induzierte Entspannung von Aortenringen wildtypischer Mäuse. NSC23766 hemmt das Zellwachstum und induziert Apoptose. NSC23766 verringert die Lebensfähigkeit von MDA-MB-468 und MDA-MB-231-Zellen in einer dosisabhängigen Weise mit einem IC50 von ~10 μM, was nicht mit dem Status des Östrogenrezeptors (ER), Progesteronrezeptors (PR), Her2 und p53-Mutation korreliert. NSC23766 hat wenig Einfluss auf das Überleben der MCF12A normalen mammären Epithelzellen. Nach 24 Stunden Exposition gegenüber NSC 23766 zeigen MDA-MB-231-Zellen einen Anstieg von 41% auf 65% in der G1-Phase und einen gleichzeitigen Rückgang in den S- und G2-M-Phasen. 100 μM NSC23766 induziert einen sechsfachen Anstieg apoptotischer MDA-MB-468. Die Hemmung von NSC23766 auf den Zellzyklus-Stopp oder die Apoptose in Brustkrebszellen wird durch die Herunterregulierung von Cyclin D1, Survivin und dem X-gebundenen Inhibitor der Proteinapoptose vermittelt.

NSC23766 induziert die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen/Vorläufern. Die intraperitoneale Verabreichung von NSC23766 (2,5 mg/kg) in die „schlecht mobilisierende“ C57Bl/6-Mauslinie führt 6 Stunden nach der Injektion zu einer Verdopplung der zirkulierenden hämatopoetischen Stammzellen/Vorläufern. NSC23766 lindert die durch Lipopolysaccharid induzierte akute Lungenschädigung bei Mäusen. Die Behandlung mit NSC23766 bei 1 oder 3 mg/kg reduziert nicht nur die Infiltration von entzündlichen Zellen und die MPO-Aktivitäten, sondern hemmt auch die mRNA-Expression von pro-inflammatorischen Mediatoren, Tumornekrosefaktor-α und Interleukin-1β. NSC23766 reduziert auch die Ansammlung von Evans Blue und Albumin in LPS-beanspruchten Lungen.