PD173074

CEI-0010

Als selektiver FGFR1TK-Inhibitor zeigte PD173074 eine selektive hemmende Aktivität gegenüber FGFR1 bei 26 nM.

219580-11-7

523,67

>99%

2 Jahre bei -20 Grad Celsius

FGFR1

C28H41N7O3

1-tert-Butyl-3-(2-(4-(Diethylamino)butylamino)-6-(3,5-Dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)harnstoff

DSMO 105 mg/mL Wasser

Als selektiver FGFR1TK-Inhibitor zeigte PD173074 eine selektive hemmende Aktivität gegenüber FGFR1TK bei 26 nM. PD173074 hemmte die Bildung von Mikrokapillaren auf Matrigel-beschichtetem Kunststoff. PD173074 zeigte (>100-fach) selektive wachstumshemmende Wirkung gegenüber menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen im Vergleich zu einer Reihe von Tumorzelllinien. In vivo Anti-Angiogenese-Studien an Mäusen zeigten, dass die orale Verabreichung von PD173074 (25-100 mg/kg) eine dosisabhängige Hemmung der Angiogenese erzeugte. (1) Oligodendrozyten (OL) Stammzellen PD173074 kann das Wachstum von OL-Stammzellen hemmen, indem es die FGF-Rezeptorsignalgebung inhibiert, da Migration, Proliferation und Differenzierung von Oligodendrozyten (OL) Stammzellen durch das Signal von Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 (FGF-2) über seine Rezeptoren (FGFR) FGFR-1, FGFR-2 und FGFR-3 beeinflusst werden. PD173074 antagonisierte effektiv die Wirkung von FGF-2 auf die Proliferation und Differenzierung von OL-Vorläufern in Kultur, während die durch plättchenabgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGF) induzierte Proliferation von PD173074 unbeeinflusst blieb. In ähnlicher Weise wurde die Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK), ein nachgelagerter Vorgang nach der Aktivierung von entweder FGFR oder PDGFR, ebenfalls von PD173074 in OL-Vorläufern blockiert, die mit FGF-2, jedoch nicht mit PDGF, stimuliert wurden. PD173074 antagonisierte auch vollständig zwei phänotypische Veränderungen von differenzierten OLs, insbesondere die Herunterregulierung von Myelinproteinen und deren Wiedereintritt in den Zellzyklus. Wir schließen daraus, dass PD173704 ein effektiver und spezifischer Inhibitor für multiple FGF-2-vermittelte Reaktionen sowohl von OL-Vorläufern als auch von differenzierten OLs ist. (2) MM-Zelllinien PD173074 hemmte spezifisch das Wachstum der beiden t(4;14)-positiven MM-Zelllinien, KMS-11 und OPM-2. PD173074 induzierte eine dosisabhängige Reduktion der Zellviabilität und eine Zunahme der Apoptose, begleitet von einer Abnahme der Phosphorylierung des extrazellulären Signal-regulierten Kinase. (3) SCLC-Zellen Da der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 die Proliferation und Chemoresistenz in SCLC-Zellen induziert, blockiert PD173074 die Proliferation und klonogene Wachstum von H-510 und H-69 SCLC in dosisabhängiger Weise und verhindert die durch FGF-2 induzierte Chemoresistenz. (4) UC-Zelllinien PD173074 unterdrückte die Zellproliferation bemerkenswert in zwei UC-Zelllinien, UM-UC-14 und MGHU3, die das mutierte FGFR3-Protein exprimierten. Die wachstumshemmende Wirkung von PD173074 war mit einem Arrest an der G(1)-S-Übergang in dosisabhängiger Weise verbunden. Nach der Behandlung mit PD173074 deutet eine umgekehrte Beziehung zwischen Ki-67 und p27/Kip1-Expression darauf hin, dass die Hochregulierung von p27 UC-Zellen mit aktivierenden FGFR3-Mutationen in G(1) rekrutierte, was analog zu den anderen Rezeptor-TKIs ist, die auf die epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren wirken.