PF-03814735

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Katalog-Nr.

CEI-0946

Beschreibung

PF-03814735 ist ein neuartiger, potenter und reversibler Inhibitor von Aurora A/B mit einer IC50 von 0,8 nM/5 nM, ist weniger potent gegenüber Flt3, FAK, TrkA und minimal aktiv gegenüber Met und FGFR1. Phase 1.

CAS-Nr.

942487-16-3

Molekulargewicht

474,48

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Aurora A, Aurora B, Flt1, FAK, TrkA

IC50

0,8 nM; 5 nM; 10 nM; 22 nM; 30 nM

Molekularformel

C23H25F3N6O2

Chemischer Name

Acetamid, N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(Cyclobutylamino)-5-(Trifluormethyl)-2-pyrimidinyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1,4-imin-9-yl]-2-oxoethyl]-

Löslichkeit

DMSO 0,4 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

In intakten Zellen reduziert die hemmende Aktivität von PF-03814735 auf die Aurora1- und Aurora2-Kinasen die Spiegel von phospho-Aurora1 (Thr 232, ein empfindlicher Marker für die Aurora1-Aktivität, mit IC50 ~ 20 nM), phosphohistone H3 (mit IC50 ~ 50 nM) und phospho-Aurora2 (mit IC50 ~150 nM). PF-03814735 verursacht einen Block in der Zytokinese, was zu einer Hemmung der Zellproliferation und der Bildung von polyploiden, mehrkernigen Zellen führt. Eine aktuelle Forschung zeigt, dass kleine Zelllungenkrebs (SCLC) und, in geringerem Maße, Kolorektalkrebslinien sehr empfindlich auf PF-03814735 reagieren. Der Status der Myc-Genfamilie und der Mitglieder des Retinoblastom-Weges korreliert signifikant mit der Wirksamkeit von PF-03814735.

In vivo

Die einmal tägliche orale Dosis von >20 mg/kg von PF-03814735 über 10 Tage an Mäusen mit HCT-116-Xenografts führte zu einer statistisch signifikanten und dosisabhängigen Tumorwachstumshemmung von >50% im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Mäusen. Die Hemmung steht im Zusammenhang mit einer Reduktion der phosphorylierten Histon H3-Spiegel. Eine signifikante Einzelmittel-Antitumorwirksamkeit wird in fünf weiteren Xenograft-Tumormodellen beobachtet, darunter A2780-Ovarialkarzinom, MDA-MB-231-Brustkarzinom, colo-205 und SW620-Kolorektalkarzinome sowie HL-60 akute promyelocytäre Leukämie. In-vivo-Experimente mit zwei SCLC-Xenograft-Modellen bestätigen die Empfindlichkeit von Myc-gengetriebenen Modellen gegenüber PF-03814735 und eine mögliche Zeitabhängigkeit von MYC/c-Myc-getriebenen Tumoren.

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