PF-05212384 (PKI-587)

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Katalog-Nr.

CEI-0090

Beschreibung

Als ATP-wettbewerblicher Inhibitor kann PKI-587 PI3K-alpha und mTOR mit einer Hemmkonzentration von 0,4 nM bzw. 1 nM stark hemmen.

CAS-Nr.

1197160-78-3

Molekulargewicht

615,73

Reinheit

>99%

Lagerung

2 Jahre bei -20 Grad Celsius

Targets

PI3Kalpha, mTOR

Molekularformel

C32H41N9O4

Chemischer Name

1-(4-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-carbonyl)phenyl)-3-(4-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl)harnstoff

Löslichkeit

DSMO 2 mg/mL Wasser

In vitro

Als ATP-wettbewerblicher Inhibitor kann PKI-587 PI3K-alpha und mTOR mit Werten von 0,4 nM bzw. 1 nM stark hemmen, da PKI-587 ein gleichwertiger PI3K-alpha/mTOR-Inhibitor ist. PKI-587 hemmt mutierte Formen von PI3K-alpha mit ähnlichen IC50-Werten. Für PI3K-beta, PI3K-delta und PI3K-gamma sind die IC50-Werte jedoch 10-mal so hoch wie die IC50 von PI3K-alpha. Für Krebszelllinien hemmte PKI-587 das Wachstum von 50 verschiedenen menschlichen Tumorzelllinien bei IC50-Werten von weniger als 100 nM. PKI-587 unterdrückte die Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren der PI3K-Signalgebung bei Konzentrationen, die eng mit den IC50-Werten der Wachstumshemmung in MDA-MB-361, BT474, HCT116, H1975, U87MG und A498 übereinstimmten. PKI-587 kann die Phosphorylierung von PI3K- und mTOR-Effektorproteinen hemmen. Darüber hinaus kann PKI-587 auch eine starke Unterdrückung von p-Akt bei S473 verursachen. Durch die Hemmung von p-Akt kann PKI-587 nachfolgende Effekte auf Akt-Effektoren wie PRAS40 (prolinreiches Akt-Substrat), ENOS (endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase) und GSK3 (Glykogensynthasekinase 3) verursachen.

In vivo

In Brust (MDA-MB-361, BT474), Kolon (HCT116), Lunge (H1975) und Gliom (U87MG) Xenograft-Modellen zeigt PKI-587 eine anti-tumorale Wirkung. In MDA-MB-361 Tumoren unterdrückt PKI-587 (25 mg/kg) die Akt-Phosphorylierung und induziert cleaved PARP (cPARP). Im MDA-MB-361 Modell führt PKI-587 zu einer Tumorrückbildung durch Unterdrückung des phosphorylierten Akt. Im U87MG Glioblastoma multiforme Xenograft-Modell kann PKI-587 (25 mg/kg) eine Rückbildung des U87MG Tumors verursachen. PKI-587 verursachte auch eine Rückbildung in anderen Tumormodellen, und die Wirksamkeit wurde erhöht, wenn es in Kombination mit PD0325901 (MEK 1/2 Inhibitor), Irinotecan (Topoisomerase I Inhibitor) oder HKI-272 (Neratinib, HER2 Inhibitor) verabreicht wurde.

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Projektbeschreibung:

Nur für Forschung und industrielle Verwendung, nicht für den persönlichen medizinischen Gebrauch.

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