Salirasib

CEI-1515

Salirasib ist ein Inhibitor der prenylierte Proteinmethyltransferase (PPMTase) mit einem Ki-Wert von 2,6 µM.

Salirasib (S-trans,trans-farnesylthiosalycilic acid [FTS]) ist ein synthetisches kleines Molekül, das als potenter Ras-Inhibitor wirkt. Die Ras-Familie der kleinen GTPasen überträgt extrazelluläre Signale, die durch Rezeptoren an der Zelloberfläche initiiert werden und verschiedene zelluläre Prozesse wie Zellwachstum, Differenzierung, Beweglichkeit und Zelltod regulieren. Signale, die von aktivem Ras übertragen werden, induzieren die Aktivierung mehrerer Effektoren. Die Ras-Signalübertragung ist in einer großen Anzahl von menschlichen Krebserkrankungen aktiviert. Mutationen der Codons 12, 13 und 61 in Ras führen zu konstitutiv aktivem Ras, und aktivierende Mutationen der drei Haupt-Ras-Isoformen (H, K und N) wurden in mehr als 33 % der menschlichen Krebserkrankungen gefunden. Salirasib ahmt den carboxy-terminalen Farnesylcystein-Carboxymethylester nach, der allen Ras-Proteinen gemeinsam ist und als Teil einer Erkennungseinheit für die Verankerung fungiert und das aktive Ras-Protein von der Zellmembran löst. Salirasib wird von Zellen leicht aufgenommen, und einmal im Inneren der Zelle stört es spezifisch die Assoziation aktiver Formen aller Ras-Proteine (H-ras, K-ras und N-ras) mit der inneren Oberfläche der Zellmembran und mit anderen Zellmembranen. Die in vitro-Aktivität von Salirasib wurde in pankreatischen Zelllinien und Xenograft-Modellen nachgewiesen. In der Panc-1-Zelllinie verringerte Salirasib die Menge an RAS dosisabhängig, wobei ein maximaler Rückgang von etwa 50 % bei Konzentrationen von 25 bis 50 μM beobachtet wurde. In den Maus-Xenograft-Modellen hemmt Salirasib das Tumorwachstum von Panc-1 und zeigt sich synergistisch mit Gemcitabin, indem es sowohl das Tumorwachstum hemmt als auch das Überleben verlängert. Salirasib wird in einer Phase-I-Studie bei Patienten mit soliden Tumoren zweimal täglich über 21 Tage alle 4 Wochen getestet. Die Dosen werden von 100 auf 200, 400, 600 und 800 mg erhöht. Eine dosislimitierende Toxizität wird nicht erreicht, aber alle drei Patienten, die mit 800 mg behandelt wurden, erlebten Grad 1-2 Durchfall, was eine weitere Dosissteigerung verhinderte. Die empfohlene Dosis für Phase-II-Studien beträgt 600 mg bid.

162520-00-5

358,54

0.98

Bei -20°C lagern

S-Farnesylthiosalicylsäure; Farnesylthiosalicylsäure; FTS

PPMTase

2,6 µM

C22H30O2S

2-[(2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl]sulfanylbenzoesäure

Löslich in DMSO > 10 mM

Evaluierungsbeispiel Lösung: Schiff mit blauem Eis. Alle anderen verfügbaren Größen: Schiff mit RT oder blauem Eis auf Anfrage.