TAK-285

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Katalog-Nr.

CEI-0934

Beschreibung

TAK-285 ist ein neuartiger dualer HER2- und EGFR(HER1)-Inhibitor mit einer IC50 von 17 nM und 23 nM, >10-fache Selektivität für HER1/2 im Vergleich zu HER4, weniger potent gegenüber MEK1/5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK usw. Phase 1.

CAS-Nr.

871026-44-7

Molekulargewicht

547,96

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

HER2, EGFR

IC50

17 nM; 23 nM

Molekularformel

C26H25ClF3N5O3

Chemischer Name

N-(2-(4-(3-Chloro-4-(3-(Trifluormethyl)phenoxy)phenylamino)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl)ethyl)-3-Hydroxy-3-methylbutanamid

Löslichkeit

DMSO 110 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 54 mg/mL

In vitro

Unter den 34 getesteten Kinasen hemmt TAK-285 nur signifikant HER4 mit einem IC50 von 260 nM, hemmt leicht MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK und Lyn B mit IC50 von 1,1 μM, 5,7 μM, 4,2 μM, 1,7 μM, 2,4 μM, 4,7 μM und 5,2 μM, jeweils, und zeigt keine Aktivität gegen andere Kinasen mit einem IC50 von >10 μM. TAK-285 zeigt eine signifikante wachstumshemmende Aktivität gegen BT-474-Zellen (HER2-überexprimierende menschliche Brustkrebszelllinie) mit einem GI50 von 17 nM. Im Vergleich zu SYR127063, einem potenten Inhibitor von HER2, zeigt TAK-285 eine ähnliche in vitro Potenz gegen HER2 und EGFR. Im Vergleich zu den vollständigen zytoplasmatischen Domänen der Wildtyp-Proteine verändern die Mutationen und verkürzten Grenzen, die für die Strukturbestimmung von HER2-KD und EGFR-KD verwendet werden, die hemmende Aktivität (IC50) von TAK-285 nicht signifikant. TAK-285 bindet an die inaktive Konformation von EGFR und zeigt einen ähnlichen Bindungsmodus wie Lapatinib im aktiven Zentrum.

In vivo

Die orale Bioverfügbarkeit von TAK-285 beträgt 97,7 % bei Ratten und 72,2 % bei Mäusen bei einer Dosis von 50 mg/kg. Die orale Verabreichung von TAK-285 mit 100 mg/kg zweimal täglich über 14 Tage zeigt eine signifikante antitumorale Wirksamkeit im HER2-überexprimierenden BT-474 Tumor-Xenograft-Mausmodell mit einem Tumor/Kontroll (T/C) Verhältnis von 29 %, ohne das Körpergewicht zu beeinflussen. Ähnlich wie im BT-474 Modell zeigt TAK-285 eine dosisabhängige Tumorwachstumshemmung von 4-1ST (HER2-überexprimierendes menschliches Magenkrebs-Tumor) Xenografts in Mäusen, mit T/C von 44 % und 11 % bei Dosen von 50 mg/kg und 100 mg/kg, zweimal täglich, ohne signifikanten Gewichtsverlust bei Mäusen. Darüber hinaus induziert die Behandlung mit TAK-285 eine dosisabhängige Wachstumshemmung von 4-1ST Tumoren bei Ratten mit T/C von 38 % und 14 % bei Dosen von 6,25 mg/kg und 12,5 mg/kg und, besonders bemerkenswert, eine Tumorrückbildung mit T/C von -12 % und -16 % bei Dosen von 25 mg/kg und 50 mg/kg, respektive. Nach der oralen Verabreichung von TAK-285 ist eine signifikante Menge an TAK-285 im Gehirn von Ratten in pharmakologisch aktiver, ungebundener Form vorhanden (ungefähr 20 % des freien Plasmaspiegels), was darauf hindeutet, dass TAK-285 ein Potenzial in der Therapie von ZNS-Malignomen/Metastasen hat.

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