VX-680 (MK-0457, Tozasertib)

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Katalog-Nr.

CEI-0912

Beschreibung

VX-680 (MK-0457, Tozasertib) ist ein pan-Aurora-Inhibitor, hauptsächlich gegen Aurora A mit einem Kiapp von 0,6 nM, weniger potent gegenüber Aurora B/Aurora C und 100-fach selektiver für Aurora A als 55 andere Kinasen. Phase 2.

CAS-Nr.

639089-54-6

Molekulargewicht

464,59

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Aurora A, Aurora B, Aurora C

IC50

0,6 nM (Kiapp); 18 nM (Kiapp); 4,6 nM (Kiapp)

Molekularformel

C23H28N8OS

Chemischer Name

N-(4-(4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-ylthio)phenyl)cyclopropanecarboxamid

Löslichkeit

DMSO 93 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

Obwohl sein Multi-Kinase-Profil, induziert VX-680 eine ähnliche Zytotoxizität mit einer IC50 von etwa 300 nM und zeigt einen AUR B-ähnlichen hemmenden Phänotyp der G2/M-Arrest, Endoreduplication und Apoptose in BaF3-Zellen, die mit ABL oder FLT-3 (mutant und wildtyp) Kinasen transfiziert wurden. VX-680 verhindert die Proliferation von CAL-62 in einer zeitabhängigen Weise. Die Behandlung mit VX-680 über 14 Tage verringert signifikant die Anzahl und Größe der Kolonien um etwa 70% in den 8305C und 90% in den CAL-62, 8505C und BHT-101. Die Behandlung der verschiedenen ATC-Zellen mit VX-680 hemmt die Proliferation mit einer IC50 zwischen 25 und 150 nM. VX-680 beeinträchtigt signifikant die Fähigkeit der verschiedenen Zelllinien, Kolonien in weichem Agar zu bilden. Die Analyse der Caspase-3-Aktivität zeigt, dass VX-680 Apoptose in den verschiedenen Zelllinien induziert. CAL-62-Zellen, die 12 Stunden lang VX-680 ausgesetzt waren, zeigten eine Ansammlung von Zellen mit >4N DNA-Gehalt. Zeitraumanalyse zeigt, dass VX-680-behandelte CAL-62-Zellen die Metaphase verlassen, ohne sich zu teilen. Darüber hinaus wird die Phosphorylierung von Histon H3 nach der Behandlung mit VX-680 aufgehoben. VX-680 hat eine signifikante hemmende Aktivität gegen BCR-Abl mit der T315I-Mutation in patientenabgeleiteten Proben.

In vivo

VX-680 führt zu einer deutlichen Verringerung der Tumorgröße in einem menschlichen AML (HL-60) Xenograft-Modell. Bei mude Mäusen, die mit VX-680 in einer Dosis von 75 mg/kg, zweimal täglich intraperitoneal (b.i.d. i.p.) über 13 Tage behandelt wurden, werden die durchschnittlichen Tumorvolumina um 98% reduziert. Die Verringerung des Tumorwachstums ist dosisabhängig und signifikant bei einer Dosis von 12,5 mg/kg b.i.d. VX-680 wird gut vertragen, wobei nur bei der höchsten Dosis ein geringer Rückgang des Körpergewichts beobachtet wird. VX-680 löst auch eine Tumorrückbildung in Pankreas- und Kolon-Xenograft-Modellen aus. VX-680 zeigt auch eine starke antitumorale Aktivität, wenn es i.v. bei mude Ratten mit etablierten HCT116-Tumoren infundiert wird. Eine höhere Dosis von VX-680 (2 mg/kg/h) verbessert die Wirksamkeit mit einer Verringerung des durchschnittlichen Tumorvolumens um 56%.

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