Enzyme, die als Arzneimittel verwendet werden, besitzen zwei wichtige Eigenschaften, die sie von traditionellen Medikamenten unterscheiden. Erstens binden sie im Gegensatz zu Medikamenten mit großer Affinität an ihre Zielstrukturen und wirken auf diese. Zweitens sind sie hochspezifisch und wirken als Katalysatoren, um mehrere Zielmoleküle in die gewünschten Produkte umzuwandeln. Diese beiden Merkmale machen Enzyme zu spezifischen und potenten Arzneimitteln, die therapeutische biochemische Prozesse im Körper ermöglichen, die kleine Moleküle nicht leisten können.

Das Konzept des therapeutischen Enzyms existiert seit mindestens 40 Jahren. So wurde beispielsweise in den 1960er Jahren ein therapeutisches Enzym als Teil von Ersatztherapien für genetische Defekte beschrieben. 1987 wurde das erste rekombinante Enzymarzneimittel, Activase® (Alteplase; rekombinierter humaner Gewebeplasminogenaktivator), von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Dieses „Clot-Buster“-Enzym wird zur Behandlung von Herzinfarkten eingesetzt, die durch den Verschluss einer Koronararterie durch ein Blutgerinnsel verursacht werden. 1990 wurde Adagen®, eine Form der bovinen Adenosin-Desaminase (ADA), behandelt mit Polyethylenglykol (PEG), zur Behandlung von Patienten mit einer Form der schweren kombinierten Immunschwächekrankheit (SCID) zugelassen, die durch einen chronischen ADA-Mangel verursacht wird.

Abbildung 1. Therapeutische Enzyme werden zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen und Krankheiten eingesetzt. (Vellard M. 2003)

Enzyme zur Behandlung erblicher Krankheiten

Adagen® (Pegadamase bovin), das zur Behandlung von SCID eingesetzt wird, stellt die erste erfolgreiche Anwendung einer Enzymtherapie bei einer erblichen Erkrankung dar. Das Enzym ADA spaltet das überschüssige Adenosin, das im Kreislauf dieser Patienten vorhanden ist, und reduziert die Toxizität der erhöhten Adenosinwerte für das Immunsystem. Ceredase® (Alglucerase-Injektion) zur Behandlung der Gaucher-Krankheit, einer lysosomalen Speicherkrankheit (LSD), war die erste Enzymersatztherapie, bei der ein exogenes Enzym gezielt in das richtige Kompartiment im Körper eingeschleust wurde. Die rekombinante DNA-Technologie ermöglichte anschließend die effizientere Herstellung einer Glucocerebrosidase, Ceredase® (Imiglucerase), die 1994 zugelassen wurde. Dieser medizinische wie auch finanzielle Erfolg hat den Weg für weitere Enzymtherapien geebnet, insbesondere für andere LSDs. Enzymersatztherapien für mindestens drei Mucopolysaccharid-(MPS)-Speicherkrankheiten (eine Untergruppe der LSD) werden derzeit untersucht. Eine Phase-III-Studie zu Aldurazyme® (Laronidase), einer Enzymersatztherapie für MPS I, wurde kürzlich abgeschlossen und wartet auf die Zulassung in den USA und Europa (siehe Update). Diese LSD ist durch einen Mangel an α-L-Iduronidase gekennzeichnet.

Enzyme zur Behandlung von Infektionskrankheiten

Lysozym wird aufgrund seiner Fähigkeit, Kohlenhydratketten in der Zellwand von Bakterien zu spalten, als natürlich vorkommendes antibakterielles Mittel in vielen Lebensmitteln und Konsumgütern eingesetzt. Es wurde auch gezeigt, dass Lysozym gegen HIV wirksam ist, ebenso wie RNase A und Harn-RNase U, die selektiv virale RNA abbauen und damit spannende Möglichkeiten für die Behandlung von HIV-Infektionen eröffnen. Weitere natürlich vorkommende antimikrobielle Wirkstoffe sind die Chitinasen. Da Chitin ein Bestandteil der Zellwand verschiedener pathogener Organismen, einschließlich Pilzen, Protozoen und Helminthen, ist, stellt es ein gutes Ziel für antimikrobielle Mittel dar.

Enzyme zur Behandlung von Krebs

Jüngste Studien haben gezeigt, dass PEGyliertes Arginin-Deaminase, ein Arginin-abbauendes Enzym, menschliches Melanom und hepatozelluläre Karzinome hemmen kann, die aufgrund eines Mangels an Arginosuccinat-Synthetase-Aktivität auxotroph für Arginin sind. Kürzlich hat ein weiteres PEGyliertes Enzym, Oncaspar® (Pegaspargase), das bereits in der Klinik eingesetzt wird, bessere Ergebnisse bei der Behandlung von Kindern mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie mit Standardrisiko erzielt als die native, bakterielle Asparaginase.

Die antikörpergesteuerte Enzym-Prodrug-Therapie (ADEPT) veranschaulicht eine weitere Anwendung von Enzymen als therapeutische Wirkstoffe bei Krebs. Ein monoklonaler Antikörper transportiert ein Enzym gezielt zu Krebszellen, wo das Enzym eine Prodrug aktiviert und so Krebszellen, aber nicht normale Zellen zerstört. Dieser Ansatz wird genutzt, um eine Klasse von Krebstherapeutika zu entdecken und zu entwickeln, die auf tumorspezifischen Enzymen basieren, die Prodrugs aktivieren. Die gezielte Enzym-Prodrug-Therapie (TEPT)-Plattform, bei der Enzyme mit antikörperähnlichen Zielstrukturen eingesetzt werden, wird ebenfalls in diesem Bereich verwendet.

Referenz

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1. Vellard M. Das Enzym als Arzneimittel: Anwendung von Enzymen als Pharmazeutika [J]. Current opinion in biotechnology, 2003, 14(4): 444-450.