Als Arzneimittel eingesetzte Enzyme weisen zwei wesentliche Eigenschaften auf, die sie von traditionellen Arzneistoffen unterscheiden. Erstens binden sie – im Gegensatz zu klassischen Wirkstoffen – mit sehr hoher Affinität an ihre Zielstrukturen und entfalten dort ihre Wirkung. Zweitens sind sie hochspezifisch und wirken als Katalysatoren, die zahlreiche Zielmoleküle in die gewünschten Produkte umsetzen. Diese beiden Merkmale machen Enzyme zu spezifischen und hochpotenten Arzneimitteln, die therapeutische biochemische Prozesse im Körper ermöglichen, die mit niedermolekularen Substanzen nicht erreichbar sind.

Das Konzept des therapeutischen Enzyms besteht seit mindestens 40 Jahren. So wurden therapeutische Enzyme bereits in den 1960er-Jahren im Rahmen von Substitutionstherapien bei genetisch bedingten Defekten beschrieben. 1987 wurde mit Activase® (Alteplase; rekombinanter humaner Gewebe-Plasminogenaktivator) das erste rekombinante Enzymarzneimittel von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Dieses „Thrombolytikum“ wird zur Behandlung von Myokardinfarkten eingesetzt, die durch den thrombotischen Verschluss einer Koronararterie verursacht werden. 1990 wurde Adagen®, eine mit Polyethylenglykol (PEG) modifizierte Form der bovinen Adenosin-Deaminase (ADA), zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit einer Form der schweren kombinierten Immundefizienz (SCID) zugelassen, die durch einen chronischen ADA-Mangel verursacht wird.

Abbildung 1. Therapeutische Enzyme werden zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen und Erkrankungen eingesetzt. (Vellard M. 2003)

Enzyme zur Behandlung hereditärer Erkrankungen

Adagen® (Pegadamase bovine), eingesetzt zur Behandlung von SCID, stellt die erste erfolgreiche Anwendung einer Enzymtherapie bei einer erblichen Erkrankung dar. Das Enzym ADA spaltet überschüssiges Adenosin im Kreislauf dieser Patientinnen und Patienten und reduziert die Toxizität der erhöhten Adenosinspiegel für das Immunsystem. Ceredase® (Alglucerase-Injektion) zur Behandlung des Morbus Gaucher, einer lysosomalen Speicherkrankheit (LSD), war die erste Enzymersatztherapie, bei der ein exogenes Enzym gezielt in das korrekte Kompartiment im Körper adressiert wurde. Die rekombinante DNA-Technologie ermöglichte anschließend die effizientere Herstellung einer Glukozerebrosidase, Ceredase® (Imiglucerase), die 1994 zugelassen wurde. Dieser medizinische wie auch wirtschaftliche Erfolg ebnete den Weg für weitere Enzymtherapien, insbesondere für andere LSDs. Enzymersatztherapien für mindestens drei Mukopolysaccharidose-(MPS-)Speichererkrankungen (eine Untergruppe der LSD) werden derzeit untersucht. Eine klinische Phase-III-Studie zu Aldurazyme® (Laronidase), einer Enzymersatztherapie für MPS I, wurde kürzlich abgeschlossen und wartet auf Zulassung in den USA und Europa (siehe Update). Diese LSD ist durch einen Mangel an α-L-Iduronidase gekennzeichnet.

Enzyme zur Behandlung infektiöser Erkrankungen

Lysozym wird aufgrund seiner Fähigkeit, Kohlenhydratketten in der Zellwand von Bakterien zu spalten, als natürlich vorkommender antibakterieller Wirkstoff in vielen Lebensmitteln und Verbraucherprodukten eingesetzt. Zudem wurde gezeigt, dass Lysozym – ebenso wie RNase A und die urinäre RNase U – Aktivität gegen HIV besitzt; diese Enzyme bauen selektiv virale RNA ab und eröffnen damit vielversprechende Möglichkeiten für die Behandlung einer HIV-Infektion. Weitere natürlich vorkommende antimikrobielle Wirkstoffe sind Chitinasen. Da Chitin ein Bestandteil der Zellwand verschiedener pathogener Organismen ist, darunter Pilze, Protozoen und Helminthen, stellt es ein geeignetes Ziel für antimikrobielle Strategien dar.

Enzyme zur Behandlung von Krebs

Neuere Studien haben gezeigt, dass PEGyliertes Arginin-Deaminase, ein Arginin-abbauendes Enzym, humane Melanome und hepatozelluläre Karzinome hemmen kann, die aufgrund fehlender Aktivität der Arginosuccinat-Synthetase argininauxotroph sind. Kürzlich zeigte ein weiteres PEGyliertes Enzym, Oncaspar® (Pegaspargase), das bereits klinisch eingesetzt wird, bessere Ergebnisse bei der Behandlung von Kindern mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie mit Standardrisiko als die native, bakterielle Asparaginase.

Die antikörpergerichtete Enzym-Prodrug-Therapie (ADEPT) veranschaulicht eine weitere Anwendung von Enzymen als therapeutische Wirkstoffe in der Onkologie. Ein monoklonaler Antikörper transportiert ein Enzym spezifisch zu Tumorzellen, wo das Enzym ein Prodrug aktiviert, wodurch Tumorzellen zerstört werden, nicht jedoch normale Zellen. Dieser Ansatz wird genutzt, um eine Klasse von Krebstherapeutika zu identifizieren und zu entwickeln, die auf tumorgerichteten Enzymen basiert, welche Prodrugs aktivieren. In diesem Zusammenhang wird auch die Plattform der zielgerichteten Enzym-Prodrug-Therapie (TEPT) eingesetzt, die Enzyme mit antikörperähnlichen Targeting-Domänen umfasst.

Referenz

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1. Vellard M. The enzyme as drug: application of enzymes as pharmaceuticals [J]. Current opinion in biotechnology, 2003, 14(4): 444-450.