Enzyme, die als Medikamente verwendet werden, haben zwei wichtige Eigenschaften, die sich von traditionellen Medikamenten unterscheiden. Erstens binden sie, im Gegensatz zu Medikamenten, mit großer Affinität an ihre Ziele und wirken auf diese. Zweitens sind sie hochspezifisch und wirken als Katalysatoren, um mehrere Zielmoleküle in die gewünschten Produkte umzuwandeln. Diese beiden Merkmale machen Enzyme zu spezifischen und potenten Medikamenten, die therapeutische Biochemie im Körper erreichen können, die kleine Moleküle nicht können.

Das Konzept des therapeutischen Enzyms gibt es seit mindestens 40 Jahren. Zum Beispiel wurde ein therapeutisches Enzym in den 1960er Jahren als Teil von Ersatztherapien für genetische Defizite beschrieben. 1987 wurde das erste rekombinante Enzymmedikament, Activase® (Alteplase; rekombinanter menschlicher Gewebe-Plasminogen-Aktivator), von der Food and Drug Administration (FDA) genehmigt. Dieses „Thrombolytikum“ wird zur Behandlung von Herzinfarkten eingesetzt, die durch die Blockade einer Koronararterie durch ein Blutgerinnsel verursacht werden. 1990 wurde Adagen®, eine Form von bovinem Adenosin-Deaminase (ADA), die mit Polyethylenglykol (PEG) behandelt wurde, genehmigt, um Patienten mit einer Form der schweren kombinierten Immundefizienzkrankheit (SCID) zu behandeln, die durch den chronischen Mangel an ADA verursacht wird.

Abbildung 1. Therapeutische Enzyme werden zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen und Krankheiten eingesetzt. (Vellard M. 2003)

Enzyme zur Behandlung erblicher Krankheiten

Adagen® (Pegadamase bovine), das zur Behandlung von SCID verwendet wird, stellt die erste erfolgreiche Anwendung einer Enzymtherapie für eine erbliche Krankheit dar. Das Enzym ADA spaltet das überschüssige Adenosin, das im Blutkreislauf dieser Patienten vorhanden ist, und reduziert die Toxizität der erhöhten Adenosinspiegel für das Immunsystem. Ceredase® (Alglucerase-Injektion) zur Behandlung der Gaucher-Krankheit, einer lysosomalen Speicherkrankheit (LSD), war die erste Enzymersatztherapie, bei der ein exogenes Enzym gezielt in sein korrektes Kompartiment im Körper gebracht wurde. Die rekombinante DNA-Technologie ermöglichte anschließend die effizientere Produktion eines Glukozerebrosidase, Ceredase® (Imiglucerase), die 1994 genehmigt wurde. Dieser medizinische sowie finanzielle Erfolg hat den Weg für andere Enzymtherapien geebnet, insbesondere für solche bei anderen LSDs. Enzymersatztherapien für mindestens drei Mukopolysaccharid (MPS) Speicherkrankheiten (eine Untergruppe von LSD) werden derzeit untersucht. Eine Phase-III-Studie von Aldurazyme® (Laronidase), einer Enzymersatztherapie für MPS I, wurde kürzlich abgeschlossen und wartet auf Genehmigung in den USA und Europa (siehe Update). Diese LSD ist durch einen Mangel an α-L-Iduronidase gekennzeichnet.

Enzyme zur Behandlung von Infektionskrankheiten

Lysozym wurde aufgrund seiner Fähigkeit, Kohlenhydratketten in der Zellwand von Bakterien zu spalten, als natürlich vorkommendes antibakterielles Mittel in vielen Lebensmitteln und Konsumgütern verwendet. Es wurde auch gezeigt, dass Lysozym eine Aktivität gegen HIV besitzt, ebenso wie RNase A und urinäres RNase U, die selektiv virale RNA abbauen und einige aufregende Möglichkeiten für die Behandlung von HIV-Infektionen eröffnen. Weitere natürlich vorkommende antimikrobielle Mittel sind die Chitinase. Als Bestandteil der Zellwand verschiedener pathogener Organismen, einschließlich Pilzen, Protozoen und Würmern, ist Chitin ein gutes Ziel für Antimikrobiellen.

Enzyme zur Behandlung von Krebs

Jüngste Studien haben gezeigt, dass PEGyliertes Arginin-Deaminase, ein Arginin-abbauendes Enzym, menschliches Melanom und hepatozelluläre Karzinome hemmen kann, die aufgrund eines Mangels an Argininosuccinat-Synthetase-Aktivität auxotroph für Arginin sind. Kürzlich hat ein weiteres PEGyliertes Enzym, Oncaspar® (Pegaspargase), das bereits in der Klinik verwendet wird, bessere Ergebnisse bei der Behandlung von Kindern mit neu diagnostizierter Standardrisiko akuter lymphoblastischer Leukämie gezeigt als das native, bakterielle Asparaginase.

Die Antikörpergerichtete Enzym-Prodrug-Therapie (ADEPT) veranschaulicht eine weitere Anwendung von Enzymen als therapeutische Mittel bei Krebs. Ein monoklonaler Antikörper transportiert ein Enzym gezielt zu Krebszellen, wo das Enzym ein Prodrug aktiviert, das Krebszellen zerstört, jedoch nicht normale Zellen. Dieser Ansatz wird genutzt, um eine Klasse von Krebstherapeutika zu entdecken und zu entwickeln, die auf tumor-targetierten Enzymen basieren, die Prodrugs aktivieren. Die Plattform der gezielten Enzym-Prodrug-Therapie (TEPT), die Enzyme mit antikörperähnlichen Zielbereichen umfasst, wird ebenfalls in diesem Bemühen eingesetzt.

Referenz

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1. Vellard M. The enzyme as drug: application of enzymes as pharmaceuticals [J]. Current opinion in biotechnology, 2003, 14(4): 444-450.