Proteinkinase B (Akt), auch bekannt als PKB oder Rac, spielt eine wichtige Rolle für das Zellüberleben und die Apoptose. Sowohl Wachstums- als auch Überlebensfaktoren wie Insulin können den Akt-Signalweg aktivieren. Thr308 von Akt kann durch PDK1 phosphoryliert werden. Der PI3K‑Akt‑Signalweg ist ein klassischer Signaltransduktionsweg. Wenn PI3‑Kinase‑Inhibitoren wie LY294002 die PI3‑Kinase hemmen, wird in der Regel auch die Aktivierung von Akt gehemmt. PKB ist hoch homolog zu PKA und PKC und wird daher auch als „related to the A and C kinase“ (RAC‑PK) bezeichnet. Diese Kinase wurde als retrovirales Gen nachgewiesen; das kodierte Produkt von v‑akt wird ebenfalls als Akt bezeichnet.

Abbildung 1. Bänderdarstellung der Kristallstruktur von Akt‑1‑Inhibitor‑Komplexen.

Akt-Aktivierung

Akt liegt im Zytosol in einer inaktiven Konformation vor, bis die Zellen stimuliert werden und eine Translokation zur Plasmamembran erfolgt. Die PH‑Domäne von Akt weist eine hohe Affinität zum Second Messenger PI(3,4,5)P3 auf, bevorzugt gegenüber anderen Phosphoinositid‑Bindungen. Daher ist die PI3K‑Aktivität für die Translokation von Akt an die Membran erforderlich. Die Interaktion mit PI(3,4,5)P3 führt zu Konformationsänderungen und zur Exposition der Phosphorylierungsstellen Thr308 in der Kinase‑Domäne sowie Ser473 in der C‑terminalen Domäne. Die Phosphorylierung von Thr308 wird durch PDK1 vermittelt und führt zu einer partiellen Aktivierung. Für die vollständige Aktivierung ist die Phosphorylierung von Ser473 erforderlich, die durch verschiedene Proteine katalysiert werden kann, darunter die phosphoinositidabhängige Kinase 2 (PDK2), die Integrin‑linked Kinase (ILK), der mechanistic target of rapamycin complex (mTORC) sowie die DNA‑abhängige Proteinkinase (DNA‑PK). Die Regulation der Ser473‑Phosphorylierung ist nicht vollständig geklärt, kann jedoch auch durch Autophosphorylierung nach der Thr308‑Phosphorylierung beeinflusst werden. Nach Stimulation werden durch Dephosphorylierung mittels Serin/Threonin‑Phosphatasen die PIP3‑Spiegel reduziert und die Akt‑Aktivität abgeschwächt.

Proteine des Akt-Signalwegs

Der Akt‑Signalweg bzw. der PI3K‑Akt‑Signalweg ist ein Signaltransduktionsweg, der das Überleben und Wachstum als Antwort auf extrazelluläre Signale fördert. Zu den Schlüsselproteinen gehören PI3K (Phosphatidylinositol‑3‑Kinase) und Akt (Proteinkinase B). Die initiale Stimulation durch einen Wachstumsfaktor führt zur Aktivierung von Zelloberflächenrezeptoren und zur Phosphorylierung von PI3K. Die aktivierte PI3K phosphoryliert anschließend ein Lipid in der Plasmamembran zur Bildung des Second Messengers Phosphatidylinositol‑(3,4,5)‑triphosphat (PIP3). Akt ist eine Serin/Threonin‑Kinase, die durch Interaktion mit diesen Phosphoinositid‑Dockingstellen an die Membran rekrutiert wird und dadurch vollständig aktiviert werden kann. Aktiviertes Akt vermittelt nachgeschaltete Antworten durch Phosphorylierung einer Reihe intrazellulärer Proteine, einschließlich solcher, die Zellüberleben, Wachstum, Proliferation, Zellmigration und Angiogenese steuern. Dieser Signalweg ist in allen Zellen höherer Eukaryoten vorhanden und hoch konserviert. Er wird durch verschiedene Mechanismen streng reguliert, häufig unter Einbeziehung von Crosstalk mit anderen Signalwegen. Störungen, die über den PI3K‑Akt‑Signalweg vermittelt werden, können zu einer erhöhten Signalaktivität führen. Dies ist mit einer Reihe von Erkrankungen wie Krebs und Typ‑2‑Diabetes assoziiert. Der primäre Antagonist der PI3K‑Aktivität ist PTEN (phosphatase and tensin homolog), ein Tumorsuppressor, der in Krebszellen häufig mutiert ist oder verloren geht. Akt phosphoryliert bis zu 100 unterschiedliche Substrate und entfaltet dadurch weitreichende zelluläre Effekte.

Klinische Relevanz

Akt steht in Zusammenhang mit Überleben, Proliferation und Invasivität von Tumorzellen. Die Aktivierung von Akt ist zudem eine der häufigsten Veränderungen in humanen Krebserkrankungen und Tumorzellen. Tumorzellen mit konstitutiv aktivem Akt können in ihrem Überleben von der Akt‑Aktivität abhängig sein. Daher ist das Verständnis von Akt und seinen Signalwegen wichtig für die Entwicklung besserer Therapien gegen Krebs und Tumorerkrankungen. Mosaik‑aktivierende Mutationen in AKT1 (c. 49G → A, p. Glu17Lys) sind mit dem Proteus‑Syndrom assoziiert und verursachen ein überschießendes Wachstum von Haut, Bindegewebe, Gehirn und weiteren Geweben.

Literatur

1. Sardiello M.; et al. A gene network regulating lysosomal biogenesis and function. Science.2009, 325 (5939): 473-477.
2. Basu S.; et al. " Akt phosphorylates the Yes-associated protein, YAP, to induce interaction with 14-3-3 and attenuation of p73-mediated apoptosis. Mol Cell. 2003,11 (1):11-23.