Proteinkinase B, Akt, auch bekannt als PKB oder Rac, spielt eine wichtige Rolle beim Zellüberleben und der Apoptose. Sowohl Wachstums- als auch Überlebensfaktoren wie Insulin können den Akt-Signalweg aktivieren. Thr308 von Akt kann durch PDK1 phosphoryliert werden. Der PI3-Kinase-Akt-Signalweg ist ein klassischer Signalweg. Wenn PI3-Kinase-Inhibitoren wie LY294002 die PI3-Kinase hemmen, wird in der Regel auch die Aktivierung von Akt gehemmt. PKB ist hoch homolog zu PKA und PKC, daher wird es auch als „related to the A and C kinase“ (RAC-PK) bezeichnet. Es wurde nachgewiesen, dass diese Kinase ein retrovirales Gen ist; das kodierte Produkt von v-akt wird ebenfalls als Akt bezeichnet.

Abbildung 1. Bänderdarstellung der Kristallstruktur von Akt-1-Inhibitor-Komplexen.

Akt-Aktivierung

Akt liegt im Zytosol in einer inaktiven Konformation vor, bis die Zellen stimuliert und an die Plasmamembran verlagert werden. Die PH-Domäne von Akt hat eine hohe Affinität für den Second Messenger PI(3,4,5)P3, bevorzugt gegenüber anderen Phosphoinositid-Bindungen. Daher ist die PI3K-Aktivität für die Translokation von Akt zur Membran erforderlich. Die Interaktion mit PI(3,4,5)P3 bewirkt Konformationsänderungen und die Freilegung der Phosphorylierungsstelle Thr308 in der Kinasedomäne und Ser473 in der C-terminalen Domäne. Die Phosphorylierung von T308 wird teilweise durch PDK1 aktiviert. Für die vollständige Aktivierung ist die Phosphorylierung von S473 erforderlich, die durch verschiedene Proteine katalysiert werden kann, darunter phosphoinositidabhängige Kinase 2 (PDK2), integrin-gebundene Kinase (ILK), ein Mechanismusziel für den Rapamycin-Komplex (mTORC) und DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PK). Die Regulation der Ser473-Phosphorylierung ist noch nicht vollständig verstanden, könnte aber auch durch Autophosphorylierung nach der Thr308-Phosphorylierung beeinflusst werden. Nach der Stimulation werden durch Dephosphorylierung durch Serin/Threonin-Phosphatase die PIP3-Spiegel reduziert und die Akt-Aktivität abgeschwächt.

Akt-Signalweg-Proteine

Der Akt-Signalweg oder der PI3K-Akt-Signalweg ist ein Signaltransduktionsweg, der das Überleben und das Wachstum durch extrazelluläre Signale fördert. Die Schlüsselproteine umfassen PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase) und Akt (Proteinkinase B). Die initiale Stimulation eines Wachstumsfaktors führt zur Aktivierung von Zelloberflächenrezeptoren und zur Phosphorylierung von PI3K. Die aktivierte PI3K phosphoryliert dann das Lipid an der Plasmamembran, um den Second Messenger Phosphatidylinositol-(3,4,5)-triphosphat (PIP3) zu bilden. Akt ist eine Serin/Threonin-Kinase, die durch Interaktion mit diesen Phosphoinositid-Andockstellen zur Membran rekrutiert wird, sodass sie vollständig aktiviert werden kann. Aktiviertes Akt vermittelt nachgeschaltete Reaktionen durch Phosphorylierung einer Vielzahl intrazellulärer Proteine, darunter Zellüberleben, Wachstum, Proliferation, Zellmigration und Angiogenese. Dieser Signalweg ist in allen Zellen höherer Eukaryoten vorhanden und hoch konserviert. Der Signalweg wird durch verschiedene Mechanismen streng reguliert, oft unter Einbeziehung von Cross-Talk mit anderen Signalwegen. Probleme, die durch den PI3K-Akt-Signalweg vermittelt werden, können zu einer erhöhten Signalaktivität führen. Dies ist mit einer Reihe von Krankheiten wie Krebs und Typ-2-Diabetes assoziiert. Der wichtigste Antagonist der PI3K-Aktivität ist PTEN (Phosphatase und Tensin-Homolog), ein Tumorsuppressor, der in Krebszellen häufig mutiert oder verloren ist. Akt phosphoryliert bis zu 100 verschiedene Substrate, was zu weitreichenden Effekten auf die Zellen führt.

Klinische Relevanz

Akt steht im Zusammenhang mit dem Überleben, der Proliferation und der Invasivität von Tumorzellen. Die Aktivierung von Akt ist auch eine der häufigsten Veränderungen bei menschlichen Krebs- und Tumorzellen. Tumorzellen mit kontinuierlich aktivem Akt können auf die Überlebensrate von Akt angewiesen sein. Daher ist das Verständnis von Akt und seinen Signalwegen wichtig, um bessere Behandlungen für Krebs- und Tumorzellen zu entwickeln. Mosaik-aktivierte Mutationen in AKT1 (c. 49G → A, p. Glu17Lys) sind mit dem Proteus-Syndrom assoziiert und verursachen ein übermäßiges Wachstum von Haut, Bindegewebe, Gehirn und anderen Geweben.

Referenzen

1. Sardiello M.; et al. Ein Gen-Netzwerk, das die lysosomale Biogenese und Funktion reguliert. Science. 2009, 325 (5939): 473-477.
2. Basu S.; et al. "Akt phosphoryliert das Yes-assoziierte Protein, YAP, um die Interaktion mit 14-3-3 zu induzieren und die p73-vermittelte Apoptose abzuschwächen. Mol Cell. 2003, 11 (1): 11-23.