Protein-Kinase B, Akt, auch bekannt als PKB oder Rac, spielt eine wichtige Rolle im Überleben von Zellen und der Apoptose. Sowohl Wachstums- als auch Überlebensfaktoren wie Insulin können den Akt-Signalweg aktivieren. Das Thr308 von Akt kann von PDK1 phosphoryliert werden. Der PI3-Kinase-Akt-Signalweg ist ein klassischer Signalweg. Wenn PI3-Kinase-Hemmer wie LY294002 die PI3-Kinase hemmen, hemmen sie normalerweise die Aktivierung von Akt. PKB ist hoch homolog zu PKA und PKC, weshalb es auch als verwandt mit der A- und C-Kinase (RAC-PK) bezeichnet wird. Diese Kinase hat sich als retrovirales Gen erwiesen, das kodierte Produkt von v-akt wird ebenfalls als Akt bezeichnet.

Abbildung 1. Ribbon-Darstellung der Kristallstruktur von Akt-1-Inhibitor-Komplexen.

Akt-Aktivierung

Akt ist im Zytosol in einer inaktiven Konformation vorhanden, bis die Zellen stimuliert werden und zur Plasmamembran transferiert werden. Die PH-Domäne von Akt hat eine hohe Affinität für den zweiten Botenstoff PI(3,4,5)P3, bevorzugt gegenüber anderen Phosphoinositid-Bindungen. Daher ist die Aktivität von PI3K erforderlich, um Akt zur Membran zu translozieren. Die Interaktion mit PI(3,4,5)P3 verursacht konformationale Veränderungen und die Exposition der Phosphorylierungsstelle Thr308 in der Kinasedomäne und Ser473 in der C-terminalen Domäne. Die Phosphorylierung von T308 wird teilweise von PDK1 aktiviert. Die vollständige Aktivierung erfordert die Phosphorylierung von S473, die von einer Vielzahl von Proteinen katalysiert werden kann, einschließlich phosphoinositidabhängiger Kinase 2 (PDK2), integrin-verknüpfter Kinase (ILK), einem Zielmechanismus für den Rapamycin-Komplex (mTORC) und der DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PK). Die Regulation der Phosphorylierung von Ser473 ist nicht vollständig verstanden, könnte aber auch durch Autophosphorylierung nach der Phosphorylierung von Thr308 beeinflusst werden. Nach der Stimulation werden durch Dephosphorylierung von Serin/Threonin-Phosphatase die PIP3-Spiegel gesenkt und die Akt-Aktivität verringert.

Akt-Signalweg-Proteine

Der Akt-Signalweg oder der PI3K-Akt-Signalweg ist ein Signaltransduktionsweg, der das Überleben und das Wachstum von extrazellulären Signalen fördert. Die Schlüsselproteine umfassen PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase) und Akt (Protein-Kinase B). Die anfängliche Stimulation eines Wachstumsfaktors führt zur Aktivierung von Zelloberflächenrezeptoren und zur Phosphorylierung von PI3K. Das aktivierte PI3K phosphoryliert dann das Lipid auf der Plasmamembran, um einen zweiten Botenstoff, Phosphatidylinositol (3,4,5)-Triphosphat (PIP3), zu bilden. Akt ist eine Serin/Threonin-Kinase, die durch die Interaktion mit diesen Phosphoinositid-Dockingstellen zur Membran rekrutiert wird, sodass sie vollständig aktiviert werden kann. Aktiviertes Akt vermittelt nachgeschaltete Reaktionen, indem es eine Reihe von intrazellulären Proteinen phosphoryliert, einschließlich Zellüberleben, Wachstum, Proliferation, Zellmigration und Angiogenese. Dieser Weg ist in allen Zellen höherer Eukaryoten vorhanden und hoch konserviert. Dieser Weg wird durch eine Vielzahl von Mechanismen stark reguliert, die oft eine Wechselwirkung mit anderen Signalwegen beinhalten. Probleme, die durch den PI3K-Akt-Weg vermittelt werden, können zu einer erhöhten Signalaktivität führen. Dies ist mit einer Reihe von Krankheiten wie Krebs und Typ-2-Diabetes assoziiert. Der primäre Antagonist der PI3K-Aktivität ist PTEN (Phosphatase und Tensin-Homolog), ein Tumorsuppressor, der häufig in Krebszellen mutiert oder verloren geht. Akt phosphoryliert bis zu 100 verschiedene Substrate, was zu umfangreichen Auswirkungen auf Zellen führt.

Klinische Relevanz

Akt steht im Zusammenhang mit dem Überleben, der Proliferation und der Invasivität von Tumorzellen. Die Aktivierung von Akt ist auch eine der häufigsten Veränderungen bei menschlichem Krebs und Tumorzellen. Tumorzellen mit kontinuierlich aktivem Akt können von der Überlebensrate von Akt abhängen. Daher ist das Verständnis von Akt und seinen Wegen wichtig, um bessere Behandlungen für Krebs und Tumorzellen zu entwickeln. Mosaik-aktivierte Mutationen in AKT1 (c. 49G → A, p. Glu17Lys) sind mit dem Proteus-Syndrom assoziiert und verursachen übermäßiges Wachstum von Haut, Bindegewebe, Gehirn und anderen Geweben.

Literaturverzeichnis

1. Sardiello M.; et al. A gene network regulating lysosomal biogenesis and function. Science.2009, 325 (5939): 473-477.
2. Basu S.; et al. " Akt phosphorylates the Yes-associated protein, YAP, to induce interaction with 14-3-3 and attenuation of p73-mediated apoptosis. Mol Cell. 2003,11 (1):11-23.