In Organismen sind stets einige nichtnährende Substanzen vorhanden, die aus der externen Umwelt stammen oder vom Körper selbst gebildet werden. Sie können weder in zelluläre Bestandteile umgewandelt noch als Energiequelle genutzt werden. Einige davon sind physiologisch oder pathologisch aktive Substanzen, andere sind sogar schädliche Bestandteile mit toxikologischer Aktivität. Viele dieser Substanzen sind lipophil und müssen im Körper häufig eine biochemische Umwandlung durchlaufen, um ihre Polarität zu erhöhen und ihre Wasserlöslichkeit zu steigern. Dadurch können sie ausgeschieden oder in physiologisch, pathologisch oder toxikologisch wirksame Komponenten überführt werden, um ihre Wirkung im Organismus zu entfalten. Zu den Umwandlungsreaktionen zählen Oxidation, Reduktion, Hydrolyse usw.; diese werden als Phase‑I‑Reaktionen bezeichnet. Die Polarität mancher Substanzen kann durch Phase‑I‑Reaktionen so stark verändert werden, dass die genannten Anforderungen erfüllt sind; andere müssen in Phase‑II‑Reaktionen überführt werden, damit sie mit einer hochpolaren Verbindung konjugiert werden können, um ihre Löslichkeit zu erhöhen. Die an den zweiphasigen Reaktionen beteiligten Enzyme, insbesondere die Enzyme der Phase‑I‑Reaktionen, sind überwiegend im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert.

Merkmale

Die enzymatische Biotransformation und Entgiftung exogener Substanzen in vivo weist zwei charakteristische Merkmale auf. Zum einen die Unabhängigkeit der Reaktionen: So kann beispielsweise das sedierende Arzneimittel Chlorpromazin unter Wirkung der jeweiligen Enzyme unabhängig voneinander N‑Oxidation, N‑Dealkylierung, Hydroxylierung und Konjugation durchlaufen. Zum anderen die Kontinuität der Reaktionen, die durch das Zusammenwirken mehrerer Enzyme erreicht wird.

Beteiligungsformen von Enzymen

Das an Clearance‑ und Abwehrprozessen beteiligte Enzym kann ein einzelnes Enzym sein, wie z. B. die Superoxiddismutase, die hochreaktive Superoxid‑Ionen direkt eliminiert und die Bildung von Lipidperoxiden verhindert. Restriktionsendonukleasen hydrolysieren zudem selektiv heterologe DNA eindringender Phagen.

Es ist auch möglich, dass mehrere Enzyme in Form eines Komplexes an diesem Prozess beteiligt sind. So werden beispielsweise von Ribosomen synthetisierte lysosomale Hydrolasen im Golgi‑Apparat konzentriert und verpackt, wodurch primäre Lysosomen entstehen, die sich anschließend mit dem Phagosom oder Autophagosom verbinden und ein sekundäres Lysosom bilden. Der Begriff „Phagosom“ bezeichnet ein durch Pinozytose oder Phagozytose einer exogenen Substanz gebildetes Partikel; ein autophagisches Vesikel ist ein Partikel, das mit körpereigenem Abfallmaterial umhüllt ist.

Auch ein Enzymsystem kann an dieser Aufgabe beteiligt sein, z. B. das Thrombinsystem, das proteolytische System hämolytischer Zellen sowie das Komplementsystem des Immunsystems; alle entfalten ihre Wirkung über eine Enzymkaskade. Darüber hinaus existieren arzneistoffmetabolisierende Enzymsysteme, die auf dem endoplasmatischen Retikulum basieren.

Klassische Beispiele

Repräsentativ ist das oxidative Enzymsystem. Die meisten exogenen lipophilen Substanzen werden im Allgemeinen durch die NADPH‑abhängige Elektronentransportkette im endoplasmatischen Retikulum von Hepatozyten oxidiert. Diese elektronentransferierenden oxidativen Enzyme machen nahezu ein Fünfzehntel der Zusammensetzung der Membran des endoplasmatischen Retikulums aus; ihre Zusammensetzung ist sehr komplex. Die Monooxygenase, auch als Mischfunktionsoxidase bezeichnet, ist ein Hydroxylase‑System, das aus Cytochrom P‑450 und Cytochrom b₅ besteht. Sie spielt eine sehr wichtige Rolle im Arzneistoffmetabolismus. Die Abtrennung dieser Proteine erfordert eine Behandlung mit Detergenzien wie Renex 690 oder mit Proteasen.

Ein weiteres typisches Beispiel ist die Glucuronyltransferase. Es gibt in vivo etwa sechs Typen von Phase‑II‑Reaktionen: Glucuronsäure‑Konjugation, Thioether‑Bildung, Sulfatierung, Hippursäure‑Bildung, Acetylierung und Methylierung. Die im endoplasmatischen Retikulum lokalisierte Glucuronyltransferase katalysiert die Glucuronid‑Konjugation, indem sie die Glucuronylgruppe von Uridindiphosphat‑Glucose (UDPG) auf verschiedene Akzeptoren überträgt. Diese Reaktion ist irreversibel. Glucuronyltransferase kommt in vielen Geweben von Säugetieren vor, z. B. in der Nierenrinde und im Gastrointestinaltrakt. Das endoplasmatische Retikulum der Leber ist jedoch der wichtigste Ort für die Biotransformation und Clearance exogener Substanzen. Das Enzym stellt bestimmte spezifische Anforderungen an die Substituenten des Substrats; diese können Hydroxyl‑, Carboxyl‑, Thio‑, Amino‑, Imino‑, aromatische Gruppen, Kohlenwasserstoffgruppen sowie heterozyklische Verbindungen sein. Daher stellen die Glucuronyltransferasen des endoplasmatischen Retikulums eine Enzymfamilie mit unterschiedlicher Substratspezifität dar. Dieses Enzym ist jedoch sehr instabil und wird häufig infolge der Zerstörung der Membranstruktur inaktiv. Vor der Abtrennung und Reinigung wird es üblicherweise mit einem neutralen Tensid behandelt.