Die Enzymhemmung bezieht sich auf die Fähigkeit, die Aktivität des Enzyms zu reduzieren oder zu verlieren, verursacht jedoch nicht die Denaturierung des Enzymproteins. Die Enzymhemmung wird hauptsächlich durch Veränderungen der chemischen Eigenschaften der essentiellen Gruppen des Enzyms verursacht. Verbindungen, die die Enzymhemmung verursachen, werden Inhibitoren genannt. Es sollte beachtet werden, dass Enzymhemmung sich von der Enzyminaktivierung unterscheidet und Inhibitoren sich auch von Denaturierungsmitteln unterscheiden. Die Enzymhemmung umfasst reversible Hemmung und irreversible Hemmung.

Reversible Hemmung

Reversible Hemmung bezieht sich auf den vorübergehenden Verlust der Enzymaktivität, der durch die Bindung von Inhibitoren an Enzymproteine auf nicht-kovalente Weise verursacht wird. Reversible Inhibitoren können durch physikalische Methoden wie Dialyse entfernt werden und können die Enzymaktivität teilweise oder vollständig wiederherstellen. Reversible Hemmung umfasst kompetitive Hemmung, unkompetitive Hemmung, nicht-kompetitive Hemmung und gemischte Hemmung.

• Kompetitive Hemmung

Die chemische Struktur von kompetitiven Inhibitoren ähnelt der von Substraten, sodass sie mit Substraten konkurrieren und an die aktiven Stellen des Enzyms binden können. Wenn der kompetitive Inhibitor an das aktive Zentrum des Enzyms bindet, wird das Substrat vom Reaktionszentrum ausgeschlossen, was zur Hemmung der enzymatischen Reaktion führt. Die kompetitive Hemmung kann normalerweise durch Erhöhung der Substratkonzentration beseitigt werden, das heißt, durch Verbesserung der Wettbewerbsfähigkeit des Substrats.

Abbildung 1. Diagramm der kompetitiven Hemmung.

• Nicht-kompetitive Hemmung

Enzyme können sowohl an Substrate als auch an nicht-kompetitive Inhibitoren binden, das heißt, es gibt keinen Wettbewerb zwischen Substraten und nicht-kompetitiven Inhibitoren. Nachdem das Enzym an den nicht-kompetitiven Inhibitor gebunden hat, kann es auch an das Substrat binden, und nachdem das Enzym an das Substrat gebunden hat, kann es auch an den nicht-kompetitiven Inhibitor binden. In diesem Fall können die Zwischenprodukte der enzymatischen Reaktion jedoch nicht weiter in Produkte zerlegt werden, sodass die Enzymaktivität verringert wird.

Abbildung 2. Diagramm der nicht-kompetitiven Hemmung.

Die kompetitive Hemmung kann durch ausreichend hohe Substratkonzentrationen überwunden werden, d.h. durch das Übertreffen des Inhibitors. Der scheinbare Km wird jedoch steigen, da eine höhere Konzentration des Substrats erforderlich ist, um den Km-Punkt oder die Hälfte des Vmax zu erreichen. Bei nicht-kompetitiver Hemmung wird Vmax aufgrund der Unfähigkeit, die Reaktion so effizient durchzuführen, verringert, aber Km bleibt gleich, da die tatsächliche Bindung des Substrats definitionsgemäß weiterhin ordnungsgemäß funktioniert.

Abbildung 3. Michaelis-Menten-Sättigungskurve für eine enzymatische Reaktion, die die Beziehung zwischen der Substratkonzentration und der Reaktionsrate ohne Inhibitor, mit kompetitivem Inhibitor und nicht-kompetitivem Inhibitor zeigt.

• Unkompetitive Hemmung

Bei der unkompetitiven Hemmung bindet der Inhibitor nur an den Substrat-Enzym-Komplex. Diese Art der Hemmung führt dazu, dass Vmax verringert und Km verringert wird.

Abbildung 4. Diagramm der unkompetitiven Hemmung.

• Gemischte Hemmung

Bei der gemischten Hemmung kann der Inhibitor gleichzeitig an das Enzym und an das Substrat des Enzyms binden. Die Bindung des Inhibitors beeinflusst jedoch die Bindung des Substrats und umgekehrt. Diese Art der Hemmung kann verringert, aber nicht überwunden werden, indem die Konzentrationen des Substrats erhöht werden.

Abbildung 5. Diagramm der gemischten Hemmung.

Irreversible Hemmung

Irreversible Hemmung bedeutet, dass der Inhibitor kovalent an die funktionelle Gruppe des aktiven Zentrums des Enzyms bindet und somit die Aktivität des Enzyms hemmt. Irreversible Inhibitoren können nicht durch physikalische Methoden wie Dialyse entfernt werden und stellen die Enzymaktivität nicht wieder her.

Irreversible Inhibitoren enthalten oft reaktive funktionelle Gruppen wie Stickstoffsenf, Aldehyde, Haloalkane, Alkene, Michael-Akzeptoren, Phenylsulfonate oder Fluorphosphonate. Diese elektrophilen Gruppen reagieren mit Aminosäure-Seitenketten, um kovalente Addukte zu bilden. Irreversible Hemmung unterscheidet sich von der irreversiblen Enzyminaktivierung. Irreversible Inhibitoren sind im Allgemeinen spezifisch für eine Klasse von Enzymen und inaktivieren nicht alle Proteine; sie funktionieren nicht durch Zerstörung der Proteinstruktur, sondern durch spezifische Veränderung des aktiven Zentrums ihres Ziels. Irreversible Inhibitoren zeigen zeitabhängige Hemmung, und ihre Potenz kann daher nicht durch einen IC50-Wert charakterisiert werden. Dies liegt daran, dass die Menge an aktivem Enzym bei einer bestimmten Konzentration des irreversiblen Inhibitors unterschiedlich sein wird, abhängig davon, wie lange der Inhibitor mit dem Enzym vorinkubiert wird.

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