Hyaluronidase, ein Enzym, das in der ästhetischen Medizin besonders für die Auflösung von Hyaluronsäure (HA)-Dermalfüllern bekannt ist, hat ein Anwendungsspektrum, das weit über kosmetische Verfahren hinausgeht. Die Fähigkeit des Enzyms, HA – einen Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix – abzubauen, macht es in verschiedenen medizinischen Disziplinen unverzichtbar. Durch die Erhöhung der Gewebepermeabilität erleichtert Hyaluronidase die Verteilung und Absorption injizierter Substanzen und steigert so die Wirksamkeit vieler Behandlungen. Entdecken Sie weitere Einsatzmöglichkeiten und Anwendungen von Hyaluronidase jenseits von Fillern mit Creative Enzymes.

Wirkmechanismus

Hyaluronidase wirkt, indem sie HA, ein in Bindegeweben weit verbreitetes Glykosaminoglykan, hydrolysiert. Durch den Abbau von HA verringert Hyaluronidase die Viskosität der extrazellulären Matrix und erhöht dadurch die Gewebepermeabilität. Diese Wirkung verbessert die Diffusion von gleichzeitig verabreichten Medikamenten und Flüssigkeiten, was Hyaluronidase zu einem wertvollen Zusatz in verschiedenen therapeutischen Kontexten macht.

Abbildung 1. Abbau von dermalem Hyaluronan durch Infiltration von Hyaluronidase. Dermale Fibroblasten spielen eine Hauptrolle bei der Neusynthese von Hyaluronan (HA) als essenzieller Bestandteil der extrazellulären Matrix (ECM). Die Injektion von Hyaluronidase baut HA ab und macht die ECM dadurch durchlässiger, was zu einer erhöhten Diffusionskapazität und Bioverfügbarkeit injizierter Medikamente führt. Zusätzlich induziert applizierte Hyaluronidase die de-novo-Synthese von HA in dermalen Fibroblasten, um potenzielle, vorübergehende Hyaluronidase-bedingte HA-Defizite auszugleichen. (Buhren et al., 2016)

FDA-zugelassene Indikationen

• Subkutane Flüssigkeitsinfusion (Hypodermoklyse): Hyaluronidase ist für die subkutane Flüssigkeitsverabreichung zugelassen, insbesondere bei Patienten, die eine Hydrationstherapie benötigen. Durch den Abbau von HA erhöht sie die Gewebepermeabilität und ermöglicht eine effizientere Flüssigkeitsaufnahme.
• Verbesserung der Medikamentenabsorption: Hyaluronidase wird als Adjuvans eingesetzt, um die Absorption und Verteilung injizierter Medikamente zu beschleunigen. Dies ist besonders vorteilhaft für Medikamente, die eine schnelle systemische Wirkung erfordern, wie Insulin bei der Behandlung von Diabetes, Immunglobuline bei primären Immundefekten und monoklonale Antikörper in der Krebstherapie. Wird Hyaluronidase beispielsweise zusammen mit Insulin verabreicht, kann sie die Zeit bis zur maximalen Konzentration (C_max) verkürzen und so die therapeutische Wirksamkeit erhöhen.
• Subkutane Urographie: In der Angiographie der Harnwege wird Hyaluronidase eingesetzt, um die Absorption von röntgendichten Kontrastmitteln zu verbessern und so eine klarere Bildgebung zu ermöglichen.

Abbildung 2. Drei Anwendungen der von der FDA zugelassenen Hyaluronidase.

Off-Label-Anwendungen

• Auflösung von Hyaluronsäure-Fillern: Eine der bekanntesten Off-Label-Anwendungen von Hyaluronidase ist in der ästhetischen Medizin. Sie gilt als Goldstandard zur Auflösung von HA-basierten Fillern, die für Gesichtsmodellierung und -verjüngung verwendet werden. Komplikationen wie Überkorrektur, vaskuläre Okklusion und unregelmäßige Fillerverteilung können mit Hyaluronidase effektiv behandelt werden. Neuere Studien zeigen, dass die Wirksamkeit von Hyaluronidase bei der Auflösung von Fillern vom Filler-Typ, der Enzymkonzentration und der Applikationstechnik abhängt.
• Behandlung von Extravasation: Hyaluronidase wird zur Behandlung von Extravasation von Medikamenten aus intravenösen Leitungen eingesetzt. Durch den Abbau des umliegenden HA erleichtert sie die Verteilung des extravasierten Medikaments und verringert so Gewebeschäden.
• Zusatz bei lokalen Anästhesie-Blockaden am Auge: In der Augenchirurgie wird Hyaluronidase lokalen Anästhetika zugesetzt, um deren Diffusion und Wirksamkeit zu verbessern. Dies führt zu einer besseren Analgesie und weniger postoperativen Schmerzen.
• Behandlung von Keloidnarben: Hyaluronidase wird in Kombination mit Kryochirurgie, Triamcinolon und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Keloidnarben eingesetzt. Das Enzym hilft beim Abbau des HA-reichen Narbengewebes und fördert die Narbenauflösung.
• Behandlung granulomatöser Fremdkörperreaktionen: Hyaluronidase kann zur Behandlung granulomatöser Reaktionen im Zusammenhang mit Filler-Injektionen eingesetzt werden. Sie hilft, HA-Ablagerungen aufzulösen und Entzündungen zu reduzieren.
• Verbesserung der lokalen Anästhesie: In der Dermatochirurgie und anderen chirurgischen Disziplinen wird Hyaluronidase lokalen Anästhetika zugesetzt, um deren Diffusionskapazität und Bioverfügbarkeit zu erhöhen. Dies verbessert das anästhesierte Areal und reduziert intra- und postoperative Schmerzen.

Klinische Überlegungen

• Enzymquellen und Variabilität: Hyaluronidase kann aus verschiedenen Quellen gewonnen werden, darunter tierische Gewebe und rekombinante humane Technologien. Unterschiedliche Quellen können eine unterschiedliche Wirksamkeit und ein unterschiedliches Allergierisiko aufweisen. Rekombinante humane Hyaluronidase wird zunehmend bevorzugt, da sie ein geringeres Risiko für Immunreaktionen birgt.
• Dauer der Aktivität: Die Pharmakokinetik von Hyaluronidase zeigt, dass ihre enzymatische Aktivität mehrere Stunden nach der Injektion anhält. In biologischen Geweben kann ihre Aktivität jedoch innerhalb von 30 Minuten abnehmen, was in klinischen Situationen ein zeitnahes Eingreifen erfordert.
• Unerwünschte Wirkungen: Obwohl Hyaluronidase im Allgemeinen gut vertragen wird, kann ihre Anwendung Nebenwirkungen wie vorübergehenden Juckreiz nach der Injektion oder allergische Reaktionen verursachen. Eine sorgfältige Patientenauswahl und ein Screening vor der Behandlung sind entscheidend, um diese Risiken zu minimieren.

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Fallstudien

Fall 1: Endovaskuläre Hyaluronidase-Anwendung mittels superselektiver Angiographie zur Rettung von durch Hyaluronsäure-Injektion verursachter Erblindung; Zhang et al., 2020

Diese Studie untersucht einen neuartigen Ansatz zur Behandlung von durch Hyaluronsäure (HA)-Filler-Embolisation verursachter Erblindung durch direkte Verabreichung von Hyaluronidase mittels endovaskulärer Kanülierung. Ein multidisziplinäres Team behandelte vier Patienten mit Mikrokathetern, die von der Femoralarterie zur Arteria ophthalmica eingeführt wurden, um die HA-Blockade aufzulösen. Die Angiographie zeigte bei drei Patienten einen teilweisen Erfolg bei der Wiederherstellung des Blutflusses, aber nur einer erlebte eine leichte Verbesserung des Sehvermögens. Das Verfahren war mit erheblichen Risiken verbunden, darunter Schlaganfälle bei drei Patienten. Während das Verfahren dazu beitrug, blockierte Gefäße wieder zu öffnen, war die Wirksamkeit zur Wiederherstellung des Sehvermögens begrenzt, und die damit verbundenen Risiken erfordern einen vorsichtigen Einsatz.

Abbildung 3. Oculäre Fundusangiographie vor und nach der Behandlung von Patient I. (A) Die Fluoreszeinfüllung war in einem Ast der zentralen Netzhautarterie in der FFA-Angiographie vor der Behandlung verzögert (roter Pfeil). (B) Die choroidale Perfusion war in der ICGA-Angiographie vor der Behandlung teilweise beeinträchtigt (roter Pfeil). (C) Die Fluoreszeinfüllung war in der embolisierten Arterie in der FFA-Angiographie 2 Tage nach der Behandlung verbessert (roter Pfeil). (D) Die teilweise beeinträchtigte choroidale Perfusion war in der ICGA-Angiographie 2 Tage nach der Behandlung verbessert (roter Pfeil). FFA, Fundus-Fluoreszein-Angiographie; ICGA, Indocyaningrün-Angiographie. (Zhang et al., 2020)

Fall 2: Anwendung eines pH- und Hyaluronidase-dualresponsiven mesoporösen Kohlenstoffnitrid-Nanoarzneimittelträgersystems für die Kombinationstherapie aus Chemodynamik und Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs; Pei et al., 2024

Chemotherapie bleibt die Hauptstütze der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), ist jedoch mit Einschränkungen wie schlechter Löslichkeit, geringer Zielgenauigkeit und erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Um diese Probleme zu adressieren, entwickelten Forscher ein neuartiges Nanoarzneimittelträgersystem – PCN-CuO-HA@AZD –, das Chemotherapie und Chemodynamik-Therapie (CDT) kombiniert. Dieses System verwendet mesoporöses Kohlenstoffnitrid, beladen mit Kupferoxid und dem Chemotherapeutikum Osimertinib (AZD), und ist oberflächenmodifiziert mit Hyaluronsäure (HA), um eine pH- und hyaluronidaseabhängige Freisetzung zu ermöglichen. Die aus dem System freigesetzten Kupferionen lösen über die Fenton-Reaktion die CDT aus, wobei toxische Hydroxylradikale entstehen, die den Zelltod von Tumorzellen induzieren. Sowohl in vitro als auch in vivo zeigten sich eine effektive Tumoransprache, starke Antikrebsaktivität und minimale systemische Toxizität. Diese duale Plattform zeigt vielversprechendes Potenzial als sicherere und effektivere Therapie für NSCLC.

Abbildung 4. Schematische Darstellung der Synthese und synergistischen Therapie von PCN-CuO-HA@AZD. (Pei et al., 2024)

Zusammenfassend reicht die Vielseitigkeit von Hyaluronidase weit über kosmetische Anwendungen hinaus. Ihre Rolle bei der Verbesserung der Medikamentenabgabe, der Erleichterung chirurgischer Eingriffe, dem Management von Komplikationen und der Unterstützung von Reproduktionstechnologien unterstreicht ihre Bedeutung in der modernen Medizin. Während die Forschung weiterhin neue therapeutische Möglichkeiten erschließt, bleibt Hyaluronidase ein wertvolles Werkzeug in zahlreichen medizinischen Disziplinen.

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