Hyaluronidase, ein Enzym, das Hyaluronsäure (HA) in der extrazellulären Matrix abbaut, hat sich als wichtiges Werkzeug zur Verbesserung der Wirksamkeit von monoklonalen Antikörpertherapien herausgestellt. Seine Fähigkeit, HA abzubauen, einen Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix, der die Verteilung großer Moleküle in Geweben behindert, hat neue Wege eröffnet, um die Pharmakokinetik und therapeutischen Ergebnisse von antikörperbasierten Behandlungen zu verbessern. In Kombination mit monoklonalen Antikörpern wie daratumumab (einem anti-CD38 monoklonalen Antikörper) und rituximab (einem anti-CD20 monoklonalen Antikörper) kann Hyaluronidase eine bessere Gewebedurchdringung, verbesserte Bioverfügbarkeit und eine insgesamt höhere klinische Wirksamkeit ermöglichen.

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Hyaluronidase: Wirkmechanismus

Hyaluronidase-Enzyme katalysieren die Hydrolyse von Hyaluronsäure (HA), einem Glykosaminoglykan, das in der extrazellulären Matrix, im Bindegewebe und in der Synovialflüssigkeit vorkommt. Durch den Abbau von HA reduziert Hyaluronidase die Viskosität und Dichte der extrazellulären Matrix, was die Gewebedurchlässigkeit erhöht und die Diffusion und Verteilung therapeutischer Wirkstoffe, wie monoklonale Antikörper, im Gewebe verbessert.

Die Fähigkeit, die extrazelluläre Matrix zu modifizieren, ist besonders wertvoll in der Krebstherapie, da solide Tumoren oft eine hohe Dichte an HA aufweisen, die als Barriere wirkt und die effektive Abgabe therapeutischer Antikörper und anderer großer Moleküle einschränkt. Hyaluronidase reduziert diese Barriere, sodass monoklonale Antikörper besser in Tumorgewebe eindringen und die Wirksamkeit des Medikaments verbessern können.

Abbildung 1. Hyaluronidase-unterstützte Mikronadeln für signifikant verbesserte transdermale Abgabeeffizienz. (Hu et al., 2022)

Monoklonale Antikörper in der Krebstherapie

Monoklonale Antikörper (mAbs) sind ein Grundpfeiler der modernen Krebstherapie. Sie sind darauf ausgelegt, spezifische Antigene auf Krebszellen anzugreifen, was zu einer immunvermittelten Zellsterblichkeit, Hemmung des Tumorwachstums oder Modulation der Immunantworten führt. Daratumumab und rituximab sind zwei Beispiele für monoklonale Antikörper, die in der Onkologie weit verbreitet sind, insbesondere bei der Behandlung hämatologischer Malignome.

• Daratumumab: Daratumumab ist ein anti-CD38 monoklonaler Antikörper, der hauptsächlich zur Behandlung von multiplem Myelom eingesetzt wird. CD38 ist ein Glykoprotein an der Zelloberfläche, das auf malignen Plasmazellen im multiplen Myelom stark exprimiert wird, was es zu einem idealen Ziel für Daratumumab macht. Daratumumab wirkt durch mehrere Mechanismen, einschließlich direkter Zytotoxizität, antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC), komplementabhängiger Zytotoxizität (CDC) und Immunmodulation.

Abbildung 2. Wirkmechanismen von Daratumumab. (Lamb, 2020)

• Rituximab: Rituximab ist ein anti-CD20 monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung mehrerer B-Zell-Malignome eingesetzt wird, einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis. CD20 ist ein Oberflächenprotein, das auf B-Zellen vorkommt, und Rituximab induziert die Depletion von B-Zellen durch Mechanismen wie ADCC, CDC und Apoptose.

Abbildung 3. Opsonierte B-Zellen werden durch mindestens drei Wege angegriffen und getötet. (A) Die Bindung von Rituximab führt zur Aktivierung der Komplementkaskade, die den Membranangriffs-Komplex erzeugt, der B-Zellen durch komplementvermittelte Zytotoxizität direkt lysieren kann. (B) Die Aktivierung des Komplements lagert auch C3b/iC3b-Fragmente auf der B-Zelle ab. Der Fc-Anteil von Rituximab und die abgelagerten C3b/iC3b-Fragmente ermöglichen die Erkennung durch sowohl Fcγ-Rezeptoren als auch Komplementrezeptoren 1 und 3 auf Makrophagen, was zu Phagozytose und antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität führt. (C) Die Bindung von Rituximab ermöglicht die Interaktion mit natürlichen Killerzellen über FcγRIII und Komplementrezeptor 3, was zu antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität führt. Abkürzungen: ADCC, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität; FcγR, Fcγ-Rezeptor; MAC, Membranangriffs-Komplex; NK, natürliche Killerzellen. (Taylor und Lindorfer, 2007)

Sowohl Daratumumab als auch Rituximab sind hochwirksam, können jedoch durch Herausforderungen wie schlechte Gewebedurchdringung, begrenzte Bioverfügbarkeit und langsame Infusionszeiten, insbesondere in soliden Tumoreinstellungen oder bei Patienten mit hoher Tumorlast, behindert werden.

Mechanismen, durch die Hyaluronidase die therapeutische Wirksamkeit verbessert

Die Vorteile von Hyaluronidase in Kombinationstherapien mit Daratumumab und Rituximab können mehreren Mechanismen zugeschrieben werden:

• Erhöhter interstitieller Flüssigkeitsdruck: Hyaluronidase reduziert die Viskosität der extrazellulären Matrix, indem sie HA abbaut, und senkt den interstitiellen Flüssigkeitsdruck. Dies erleichtert es therapeutischen Wirkstoffen, in Gewebe zu diffundieren, einschließlich solcher mit hoher Zellzahl, wie Tumoren.
• Erhöhte Diffusionskoeffizienten: Durch das Spalten von HA und die Veränderung der Architektur der extrazellulären Matrix erhöht Hyaluronidase die Diffusionskoeffizienten von monoklonalen Antikörpern. Infolgedessen können Medikamente wie Daratumumab und Rituximab ihre Ziele leichter erreichen, was ihre therapeutische Wirkung verstärkt.
• Reduzierte Immunogenität und Infusionsreaktionen: Subkutane Formulierungen, die Hyaluronidase enthalten, können die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen im Vergleich zur intravenösen Verabreichung reduzieren. Dies ist besonders wichtig bei monoklonalen Antikörpern wie Rituximab, die dafür bekannt sind, Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost und Hautausschlag zu verursachen.

Hyaluronidase in Kombinationstherapien mit Daratumumab

Der Infusionsprozess von Daratumumab kann manchmal herausfordernd sein, da seine relativ hohe Viskosität die Verabreichung durch eine Standard-Infusion (IV) erschwert. Durch die Kombination von Daratumumab mit Hyaluronidase wird der Infusionsprozess erheblich verbessert. Hyaluronidase baut die extrazelluläre Matrix ab, sodass Daratumumab besser im Gewebe verteilt werden kann. Diese Kombination hat mehrere wichtige Vorteile:

• Verbesserte Bioverfügbarkeit und Gewebedurchdringung: Hyaluronidase hilft, HA in der extrazellulären Matrix abzubauen, was die Gewebewirkung reduziert und die Gewebedurchlässigkeit erhöht. Dies führt zu einer verbesserten Gewebedurchdringung von Daratumumab, insbesondere in Bereichen mit hohem HA-Gehalt wie Tumoren und entzündetem Gewebe.
• Subkutane Verabreichung: Traditionell wird Daratumumab intravenös verabreicht, was zeitaufwendig und unangenehm für die Patienten sein kann. Durch die Kombination von Daratumumab mit Hyaluronidase ermöglicht die Formulierung die subkutane Verabreichung des Antikörpers. Diese Methode ist für die Patienten bequemer, da sie weniger invasiv ist, die Infusionszeiten verkürzt und mit weniger infusionsbedingten Reaktionen verbunden ist. Darüber hinaus ermöglicht der subkutane Weg eine konsistentere Dosierung und potenziell verbesserte Patientenadhärenz.
• Reduzierte Barriere des Tumormikroenvironment: Das Tumormikroenvironment enthält oft eine dichte extrazelluläre Matrix mit einer hohen Konzentration an HA, die als physische Barriere für die Abgabe therapeutischer Wirkstoffe wirkt. Hyaluronidase stört diese Matrix, sodass Daratumumab tiefer in das Tumorgewebe eindringen kann. Dies kann die Fähigkeit von Daratumumab verbessern, Myelomzellen anzugreifen und zu eliminieren, die sonst möglicherweise der Behandlung entkommen würden.

Hyaluronidase in Kombinationstherapien mit Rituximab

Ähnlich wie Daratumumab profitiert auch Rituximab von der Zugabe von Hyaluronidase in Kombinationstherapien. Der Einsatz von Rituximab ist nicht auf hämatologische Krebserkrankungen beschränkt; er wurde auch bei soliden Tumoren untersucht. Allerdings kann die Fähigkeit von Rituximab, in dichte Tumorgewebe einzudringen, aufgrund des hohen HA-Gehalts im Tumormikroenvironment eingeschränkt sein.

• Verbesserte Verteilung und Wirksamkeit: Hyaluronidase hilft, HA in der Tumormatrix abzubauen, sodass Rituximab seine Zielzellen effektiver erreichen kann. Dies ist besonders wichtig für solide Tumoren oder Tumoren mit dichten stromalen Komponenten, bei denen die Abgabe von Rituximab durch physische Barrieren behindert wird.
• Subkutane Verabreichung: Ähnlich wie bei Daratumumab kann Hyaluronidase die subkutane Verabreichung von Rituximab erleichtern. Dieser Verabreichungsweg ist für die Patienten bequemer und weniger umständlich als der traditionelle intravenöse Weg. Die subkutane Verabreichung von Rituximab hat gezeigt, dass sie den Patientenkomfort verbessert, infusionsbedingte Nebenwirkungen reduziert und die allgemeine Behandlungsadhärenz verbessert.
• Verbesserte Pharmakokinetik: Die Kombination von Rituximab mit Hyaluronidase kann seine Pharmakokinetik verbessern, indem sie die Verteilung im Gewebe erleichtert und eine effektivere Bindung an CD20-positive B-Zellen ermöglicht. Durch die Reduzierung der lokalen Viskosität der extrazellulären Matrix ermöglicht Hyaluronidase eine schnellere und weitreichendere Verteilung von Rituximab, was entscheidend ist, um große oder sonst schwer zugängliche Tumoren anzugreifen.

Fallstudien

Fall 1: Subkutanes Rituximab mit rekombinanter menschlicher Hyaluronidase bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie; Hill und Davies, 2018

Rituximab, ein anti-CD20 monoklonaler Antikörper, hat in mehreren B-Zell-Malignomen einen signifikanten klinischen Nutzen gezeigt. Ursprünglich für die intravenöse Infusion formuliert, ist seine Verabreichung oft mit verlängerten Infusionszeiten und dem Risiko von infusionsbedingten Reaktionen verbunden. Um diese Herausforderungen zu bewältigen, wurde ein klinisches Entwicklungsprogramm zur subkutanen Verabreichung von Rituximab in Kombination mit rekombinanter menschlicher Hyaluronidase untersucht. Diese Studie fasst die Beweise zusammen, die zeigen, dass subkutanes Rituximab in fester Dosis eine nicht unterlegene Pharmakokinetik und vergleichbare klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von follikulärem Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie und diffus großzelligem B-Zell-Lymphom bietet. Dieses alternative Dosierungsschema wird sowohl von Patienten als auch von Gesundheitsdienstleistern bevorzugt und bietet Zeit- und Kosteneffizienz.

Tabelle 1. Reaktionsraten, die während der SABRINA-Studie am Ende der Induktionsbehandlung beobachtet wurden, zeigen vergleichbare Ergebnisse zwischen intravenösen und subkutanen Verabreichungen über alle Körperoberflächen hinweg. (Hill und Davies, 2018)

Fall 2: Subkutanes Daratumumab und Hyaluronidase-fihj bei neu diagnostiziertem oder rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom; Sanchez et al., 2021

Daratumumab, ein CD38-zielgerichteter monoklonaler Antikörper, der für multiples Myelom zugelassen ist, wurde von einer intravenösen (IV) zu einer subkutanen (SC) Formulierung umformuliert, die mit Hyaluronidase (Dara-SC) koformuliert ist. Klinische Studien, einschließlich PAVO und COLUMBA, haben gezeigt, dass Dara-SC eine vergleichbare Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheit wie IV-Daratumumab aufweist, mit den zusätzlichen Vorteilen einer signifikant kürzeren Verabreichungszeit, weniger infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) und einem kleineren Injektionsvolumen. Die Phase-III-Studie COLUMBA bestätigte die Nichtunterlegenheit bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) mit weniger IRRs in der SC-Gruppe. Die laufende PLEIADES-Studie bewertet weiterhin Dara-SC in Kombination mit der Standardtherapie bei neu diagnostizierten und rezidivierten/refraktären Patienten und zeigt vielversprechende Reaktionsraten und ein günstiges Sicherheitsprofil.

Abbildung 4. Reaktions- und Sicherheitsdaten in klinischen Studien zu subkutanem und intravenösem Daratumumab. d, Dexamethason; Dara-IV, intravenöses Daratumumab; Dara-SC, subkutanes Daratumumab; IRR, infusionsbedingte Reaktion; M, Melphalan; n, Stichprobengröße; N/A, nicht anwendbar; ORR, Gesamtansprechrate; P, Prednison; R, Lenalidomid; V, Bortezomib.

Zusammenfassend stellt die Verwendung von Hyaluronidase in Kombination mit monoklonalen Antikörpern wie Daratumumab und Rituximab einen bedeutenden Fortschritt in den therapeutischen Strategien für Krebs und andere Krankheiten dar. Durch die Verbesserung der Gewebedurchdringung, die Verbesserung der Pharmakokinetik und die Ermöglichung einer bequemeren subkutanen Verabreichung hilft Hyaluronidase, einige der wichtigsten Einschränkungen von monoklonalen Antikörpertherapien zu überwinden. Dieser kombinierte Ansatz verspricht nicht nur, die klinischen Ergebnisse zu verbessern, sondern auch die Lebensqualität der Patienten zu erhöhen, was einen Schritt nach vorne in der Entwicklung der Krebsbehandlung und biologischen Therapien markiert.

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