Hyaluronidase, ein Enzym, das Hyaluronsäure (HA) in der extrazellulären Matrix abbaut, hat sich als zentrales Instrument zur Steigerung der Wirksamkeit monoklonaler Antikörpertherapien etabliert. Ihre Fähigkeit, HA abzubauen – einen Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix, der die Verteilung großer Moleküle im Gewebe behindert – hat neue Möglichkeiten eröffnet, die Pharmakokinetik und die therapeutischen Ergebnisse antikörperbasierter Behandlungen zu verbessern. In Kombination mit monoklonalen Antikörpern wie Daratumumab (anti-CD38-moklonaler Antikörper) und Rituximab (anti-CD20-moklonaler Antikörper) kann Hyaluronidase eine bessere Gewebepenetration ermöglichen, die Bioverfügbarkeit erhöhen und die klinische Gesamtwirksamkeit steigern.

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Hyaluronidase: Wirkmechanismus

Hyaluronidase-Enzyme katalysieren die Hydrolyse von Hyaluronsäure (HA), einem Glykosaminoglykan, das in der extrazellulären Matrix, im Bindegewebe und in der Synovialflüssigkeit vorkommt. Durch den Abbau von HA reduziert Hyaluronidase die Viskosität und Dichte der extrazellulären Matrix, wodurch die Gewebepermeabilität steigt und die Diffusion sowie Verteilung therapeutischer Wirkstoffe – wie monoklonaler Antikörper – im Gewebe verbessert wird.

Die Fähigkeit, die extrazelluläre Matrix zu modifizieren, ist insbesondere in der Krebstherapie von hoher Relevanz, da solide Tumoren häufig eine hohe HA-Dichte aufweisen, die als Barriere wirkt und die effektive Abgabe therapeutischer Antikörper und anderer großer Moleküle limitiert. Hyaluronidase reduziert diese Barriere, sodass monoklonale Antikörper Tumorgewebe besser penetrieren und die Arzneimittelwirksamkeit verbessern können.

Abbildung 1. Hyaluronidase-gestützte Mikronadeln zur signifikanten Steigerung der transdermalen Abgabeeffizienz. (Hu et al., 2022)

Monoklonale Antikörper in der Krebstherapie

Monoklonale Antikörper (mAbs) sind ein Grundpfeiler der modernen Krebstherapie. Sie sind darauf ausgelegt, spezifische Antigene auf Tumorzellen zu adressieren, was zu immunvermitteltem Zelltod, Hemmung des Tumorwachstums oder Modulation von Immunantworten führt. Daratumumab und Rituximab sind zwei Beispiele für monoklonale Antikörper, die in der Onkologie широко eingesetzt werden, insbesondere bei der Behandlung hämatologischer Malignome.

• Daratumumab: Daratumumab ist ein anti-CD38-moklonaler Antikörper, der primär zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt wird. CD38 ist ein Zelloberflächen-Glykoprotein, das auf malignen Plasmazellen beim Multiplen Myelom stark exprimiert wird und damit ein ideales Ziel für Daratumumab darstellt. Daratumumab wirkt über mehrere Mechanismen, einschließlich direkter Zytotoxizität, antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC), komplementabhängiger Zytotoxizität (CDC) sowie Immunmodulation.

Abbildung 2. Wirkmechanismen von Daratumumab. (Lamb, 2020)

• Rituximab: Rituximab ist ein anti-CD20-moklonaler Antikörper zur Behandlung verschiedener B‑Zell-Malignome, einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) sowie Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis. CD20 ist ein Oberflächenprotein auf B‑Zellen; Rituximab führt über Mechanismen wie ADCC, CDC und Apoptose zur B‑Zell-Depletion.

Abbildung 3. Rituximab-opsonisierte B‑Zellen werden über mindestens drei Signalwege angegriffen und abgetötet. (A) Die Bindung von Rituximab aktiviert die Komplementkaskade, wodurch der Membranangriffskomplex entsteht, der B‑Zellen durch komplementvermittelte Zytotoxizität direkt lysieren kann. (B) Die Komplementaktivierung führt zudem zur Ablagerung von C3b/iC3b-Fragmenten auf der B‑Zelle. Der Fc‑Anteil von Rituximab und die abgelagerten C3b/iC3b-Fragmente ermöglichen die Erkennung sowohl durch Fcγ‑Rezeptoren als auch durch Komplementrezeptoren 1 und 3 auf Makrophagen, was zu Phagozytose und antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität führt. (C) Die Bindung von Rituximab ermöglicht die Interaktion mit natürlichen Killerzellen über FcγRIII und Komplementrezeptor 3, was zu antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität führt. Abkürzungen: ADCC, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität; FcγR, Fcγ‑Rezeptor; MAC, Membranangriffskomplex; NK, natürliche Killerzelle. (Taylor und Lindorfer, 2007)

Sowohl Daratumumab als auch Rituximab sind hochwirksam, können jedoch durch Herausforderungen wie unzureichende Gewebepenetration, begrenzte Bioverfügbarkeit und lange Infusionszeiten beeinträchtigt werden – insbesondere bei soliden Tumoren oder bei Patient:innen mit hoher Tumorlast.

Mechanismen, über die Hyaluronidase die therapeutische Wirksamkeit steigert

Die Vorteile von Hyaluronidase in Kombinationstherapien mit Daratumumab und Rituximab lassen sich auf mehrere Mechanismen zurückführen:

• Erhöhter interstitieller Flüssigkeitsdruck: Hyaluronidase reduziert durch den Abbau von HA die Viskosität der extrazellulären Matrix und senkt dadurch den interstitiellen Flüssigkeitsdruck. Dies erleichtert die Diffusion therapeutischer Wirkstoffe in Gewebe, einschließlich solcher mit hoher Zellulärität, wie Tumoren.
• Erhöhte Diffusionskoeffizienten: Durch die Spaltung von HA und die Veränderung der Architektur der extrazellulären Matrix erhöht Hyaluronidase die Diffusionskoeffizienten monoklonaler Antikörper. Dadurch können Wirkstoffe wie Daratumumab und Rituximab ihre Zielstrukturen leichter erreichen, was den therapeutischen Effekt verstärkt.
• Reduzierte Immunogenität und infusionsbedingte Reaktionen: Subkutane Formulierungen mit Hyaluronidase können die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen im Vergleich zur intravenösen Gabe reduzieren. Dies ist insbesondere bei monoklonalen Antikörpern wie Rituximab relevant, die bekanntermaßen Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost und Exanthem auslösen können.

Hyaluronidase in Kombinationstherapien mit Daratumumab

Der Infusionsprozess von Daratumumab kann aufgrund seiner relativ hohen Viskosität mitunter herausfordernd sein, was die Applikation über eine Standard-Infusion intravenös (i.v.) erschwert. Durch die Kombination von Daratumumab mit Hyaluronidase wird der Applikationsprozess deutlich verbessert. Hyaluronidase baut die extrazelluläre Matrix ab und ermöglicht dadurch eine bessere Verteilung von Daratumumab im Gewebe. Diese Kombination bietet mehrere wesentliche Vorteile:

• Erhöhte Bioverfügbarkeit und Gewebepenetration: Hyaluronidase unterstützt den Abbau von HA in der extrazellulären Matrix, wodurch die Gewebeviskosität sinkt und die Gewebepermeabilität steigt. Dies führt zu einer verbesserten Gewebepenetration von Daratumumab, insbesondere in Bereichen mit hohem HA-Gehalt wie Tumoren und entzündetem Gewebe.
• Subkutane Applikation: Traditionell wird Daratumumab intravenös verabreicht, was zeitaufwendig und für Patient:innen belastend sein kann. Durch die Kombination mit Hyaluronidase ermöglicht die Formulierung eine subkutane Applikation des Antikörpers. Diese Methode ist für Patient:innen komfortabler, da sie weniger invasiv ist, die Applikationszeiten verkürzt und mit weniger infusionsbedingten Reaktionen assoziiert ist. Darüber hinaus erlaubt der subkutane Applikationsweg eine konsistentere Dosierung und potenziell eine bessere Therapieadhärenz.
• Reduktion der Barriere des Tumormikromilieus: Das Tumormikromilieu enthält häufig eine dichte extrazelluläre Matrix mit hoher HA-Konzentration, die als physikalische Barriere für die Abgabe therapeutischer Wirkstoffe wirkt. Hyaluronidase disruptiert diese Matrix, sodass Daratumumab tiefer in das Tumorgewebe eindringen kann. Dies kann die Fähigkeit von Daratumumab verbessern, Myelomzellen zu adressieren und zu eliminieren, die andernfalls der Behandlung entgehen könnten.

Hyaluronidase in Kombinationstherapien mit Rituximab

Wie Daratumumab profitiert auch Rituximab von der Zugabe von Hyaluronidase in Kombinationsregimen. Der Einsatz von Rituximab ist nicht auf hämatologische Neoplasien beschränkt; er wurde auch bei soliden Tumoren untersucht. Die Fähigkeit von Rituximab, dichtes Tumorgewebe zu penetrieren, kann jedoch aufgrund des hohen HA-Gehalts im Tumormikromilieu limitiert sein.

• Verbesserte Verteilung und Wirksamkeit: Hyaluronidase unterstützt den Abbau von HA in der Tumormatrix, sodass Rituximab seine Zielzellen effektiver erreichen kann. Dies ist insbesondere bei soliden Tumoren oder Tumoren mit dichter stromaler Komponente relevant, bei denen die Abgabe von Rituximab durch physikalische Barrieren behindert wird.
• Subkutane Applikation: Analog zur Anwendung mit Daratumumab kann Hyaluronidase die subkutane Applikation von Rituximab erleichtern. Dieser Applikationsweg ist für Patient:innen komfortabler und weniger aufwendig als die traditionelle intravenöse Gabe. Es wurde gezeigt, dass die subkutane Applikation von Rituximab den Patient:innenkomfort erhöht, infusionsbedingte Nebenwirkungen reduziert und die Therapieadhärenz insgesamt verbessert.
• Verbesserte Pharmakokinetik: Die Kombination von Rituximab mit Hyaluronidase kann die Pharmakokinetik verbessern, indem sie die Verteilung im Gewebe erleichtert und so eine effektivere Bindung an CD20-positive B‑Zellen ermöglicht. Durch die Reduktion der lokalen Viskosität der extrazellulären Matrix ermöglicht Hyaluronidase eine schnellere und breitere Verteilung von Rituximab, was für die Behandlung großer oder anderweitig schwer zugänglicher Tumoren entscheidend ist.

Fallstudien

Fall 1: Subkutanes Rituximab mit rekombinanter humaner Hyaluronidase in der Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms und der chronischen lymphatischen Leukämie; Hill und Davies, 2018

Rituximab, ein anti-CD20-moklonaler Antikörper, hat in mehreren B‑Zell-Malignomen einen signifikanten klinischen Nutzen gezeigt. Ursprünglich für die intravenöse Infusion formuliert, ist die Anwendung häufig mit langen Infusionszeiten und dem Risiko infusionsbedingter Reaktionen verbunden. Zur Adressierung dieser Herausforderungen untersuchte ein klinisches Entwicklungsprogramm die subkutane Applikation von Rituximab in Kombination mit rekombinanter humaner Hyaluronidase. Diese Studie fasst die Evidenz zusammen, dass subkutan verabreichtes Rituximab in fixer Dosis eine nicht unterlegene Pharmakokinetik und eine vergleichbare klinische Wirksamkeit bei der Behandlung des follikulären Lymphoms, der chronischen lymphatischen Leukämie und des diffus großzelligen B‑Zell-Lymphoms bietet. Dieses alternative Dosierungsregime wird sowohl von Patient:innen als auch von Gesundheitsfachkräften bevorzugt und bietet Zeit- und Kostenvorteile.

Tabelle 1. Ansprechraten in der SABRINA-Studie am Ende der Induktionstherapie mit vergleichbaren Ergebnissen zwischen intravenöser und subkutaner Applikation über alle Körperoberflächenbereiche hinweg. (Hill und Davies, 2018)

Fall 2: Subkutanes Daratumumab und Hyaluronidase-fihj bei neu diagnostiziertem oder rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom; Sanchez et al., 2021

Daratumumab, ein CD38-targetierender monoklonaler Antikörper mit Zulassung für das Multiple Myelom, wurde von einer intravenösen (i.v.) in eine subkutane (s.c.) Formulierung überführt, die gemeinsam mit Hyaluronidase koformuliert ist (Dara‑SC). Klinische Studien, einschließlich PAVO und COLUMBA, zeigten, dass Dara‑SC eine vergleichbare Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheit wie i.v. Daratumumab aufweist, bei zusätzlichen Vorteilen wie deutlich kürzerer Applikationszeit, weniger infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) und geringerem Injektionsvolumen. Die Phase‑III‑Studie COLUMBA bestätigte die Nichtunterlegenheit bei rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (RRMM) mit weniger IRRs im s.c.-Arm. Die laufende PLEIADES-Studie evaluiert Dara‑SC weiterhin in Kombination mit Standardtherapien bei neu diagnostizierten sowie rezidivierten/refraktären Patient:innen und zeigt vielversprechende Ansprechraten sowie ein günstiges Sicherheitsprofil.

Abbildung 4. Ansprech- und Sicherheitsdaten in klinischen Studien zu subkutanem und intravenösem Daratumumab. d, Dexamethason; Dara‑IV, intravenöses Daratumumab; Dara‑SC, subkutanes Daratumumab; IRR, infusionsbedingte Reaktion; M, Melphalan; n, Stichprobengröße; N/A, nicht anwendbar; ORR, Gesamtansprechrate; P, Prednison; R, Lenalidomid; V, Bortezomib.

Zusammenfassend stellt der Einsatz von Hyaluronidase in Kombination mit monoklonalen Antikörpern wie Daratumumab und Rituximab einen bedeutenden Fortschritt in therapeutischen Strategien bei Krebs und anderen Erkrankungen dar. Durch die Verbesserung der Gewebepenetration, die Optimierung der Pharmakokinetik und die Ermöglichung einer patientenfreundlicheren subkutanen Applikation trägt Hyaluronidase dazu bei, wesentliche Limitationen monoklonaler Antikörpertherapien zu überwinden. Dieser Kombinationsansatz verspricht nicht nur bessere klinische Ergebnisse, sondern auch eine höhere Lebensqualität der Patient:innen und markiert damit einen weiteren Schritt in der Weiterentwicklung der Krebstherapie und biologischer Therapien.

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