Hyaluronidase, ein Enzym, das Hyaluronsäure (HA) in der extrazellulären Matrix abbaut, hat sich als Schlüsselwerkzeug zur Verbesserung der Wirksamkeit von monoklonalen Antikörpertherapien etabliert. Seine Fähigkeit, HA – einen Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix, der die Verteilung großer Moleküle im Gewebe behindert – abzubauen, hat neue Wege zur Verbesserung der Pharmakokinetik und therapeutischen Ergebnisse von antikörperbasierten Behandlungen eröffnet. In Kombination mit monoklonalen Antikörpern wie Daratumumab (ein anti-CD38 monoklonaler Antikörper) und Rituximab (ein anti-CD20 monoklonaler Antikörper) kann Hyaluronidase eine bessere Gewebepenetration ermöglichen, die Bioverfügbarkeit verbessern und die klinische Wirksamkeit insgesamt steigern.

Als vertrauenswürdiger Enzym-Lieferant bietet Creative Enzymes hochwertige, leistungsstarke Hyaluronidase-Produkte für vielfältige Anwendungsbereiche an.

Hyaluronidase: Wirkmechanismus

Hyaluronidase-Enzyme katalysieren die Hydrolyse von Hyaluronsäure (HA), einem Glycosaminoglykan, das in der extrazellulären Matrix, im Bindegewebe und in der Synovialflüssigkeit vorkommt. Durch den Abbau von HA verringert Hyaluronidase die Viskosität und Dichte der extrazellulären Matrix, was die Gewebepermeabilität erhöht und die Diffusion sowie Verteilung von Therapeutika wie monoklonalen Antikörpern im Gewebe verbessert.

Die Fähigkeit, die extrazelluläre Matrix zu modifizieren, ist besonders in der Krebstherapie wertvoll, da solide Tumoren oft eine hohe Dichte an HA aufweisen, die als Barriere wirkt und die effektive Zufuhr von therapeutischen Antikörpern und anderen großen Molekülen begrenzt. Hyaluronidase reduziert diese Barriere, sodass monoklonale Antikörper das Tumorgewebe besser durchdringen und die Wirksamkeit der Medikamente verbessern können.

Abbildung 1. Durch Hyaluronidase unterstützte Mikronadeln für eine signifikant verbesserte transdermale Verabreichungseffizienz. (Hu et al., 2022)

Monoklonale Antikörper in der Krebstherapie

Monoklonale Antikörper (mAbs) sind ein Grundpfeiler der modernen Krebstherapie. Sie sind darauf ausgelegt, spezifische Antigene auf Krebszellen zu erkennen, was zu einer immunvermittelten Zellzerstörung, Hemmung des Tumorwachstums oder Modulation der Immunantwort führt. Daratumumab und Rituximab sind zwei Beispiele für monoklonale Antikörper, die in der Onkologie weit verbreitet sind, insbesondere bei der Behandlung hämatologischer Malignome.

• Daratumumab: Daratumumab ist ein anti-CD38 monoklonaler Antikörper, der hauptsächlich zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt wird. CD38 ist ein Zelloberflächenglykoprotein, das auf malignen Plasmazellen beim Multiplen Myelom stark exprimiert wird und somit ein ideales Ziel für Daratumumab darstellt. Daratumumab wirkt über mehrere Mechanismen, darunter direkte Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und Immunmodulation.

Abbildung 2. Wirkmechanismen von Daratumumab. (Lamb, 2020)

• Rituximab: Rituximab ist ein anti-CD20 monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung mehrerer B-Zell-Malignome eingesetzt wird, darunter Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), chronische lymphatische Leukämie (CLL) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis. CD20 ist ein Oberflächenprotein auf B-Zellen, und Rituximab bewirkt eine B-Zell-Depletion durch Mechanismen wie ADCC, CDC und Apoptose.

Abbildung 3. Mit Rituximab opsonisierte B-Zellen werden durch mindestens drei Wege angegriffen und abgetötet. (A) Die Bindung von Rituximab führt zur Aktivierung der Komplementkaskade, die den Membranangriffskomplex erzeugt, der B-Zellen durch komplementvermittelte Zytotoxizität direkt lysieren kann. (B) Die Komplementaktivierung lagert zudem C3b/iC3b-Fragmente auf der B-Zelle ab. Der Fc-Anteil von Rituximab und die abgelagerten C3b/iC3b-Fragmente ermöglichen die Erkennung durch Fcγ-Rezeptoren und Komplementrezeptoren 1 und 3 auf Makrophagen, was zur Phagozytose und antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität führt. (C) Die Bindung von Rituximab ermöglicht die Interaktion mit natürlichen Killerzellen über FcγRIII und Komplementrezeptor 3, was zu antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität führt. Abkürzungen: ADCC, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität; FcγR, Fcγ-Rezeptor; MAC, Membranangriffskomplex; NK, natürliche Killerzelle. (Taylor und Lindorfer, 2007)

Sowohl Daratumumab als auch Rituximab sind hochwirksam, können jedoch durch Herausforderungen wie schlechte Gewebepenetration, begrenzte Bioverfügbarkeit und lange Infusionszeiten beeinträchtigt werden, insbesondere bei soliden Tumoren oder Patienten mit hoher Tumorlast.

Mechanismen, durch die Hyaluronidase die therapeutische Wirksamkeit steigert

Die Vorteile von Hyaluronidase in Kombinationstherapien mit Daratumumab und Rituximab lassen sich auf mehrere Mechanismen zurückführen:

• Erhöhter interstitieller Flüssigkeitsdruck: Hyaluronidase reduziert die Viskosität der extrazellulären Matrix durch den Abbau von HA und senkt so den interstitiellen Flüssigkeitsdruck. Dadurch können Therapeutika leichter in Gewebe diffundieren, auch in solche mit hoher Zelldichte wie Tumoren.
• Erhöhte Diffusionskoeffizienten: Durch das Spalten von HA und die Veränderung der Architektur der extrazellulären Matrix erhöht Hyaluronidase die Diffusionskoeffizienten von monoklonalen Antikörpern. Dadurch können Medikamente wie Daratumumab und Rituximab ihre Zielstrukturen leichter erreichen und ihre therapeutische Wirkung verstärken.
• Reduzierte Immunogenität und Infusionsreaktionen: Subkutane Formulierungen mit Hyaluronidase können die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen im Vergleich zur intravenösen Verabreichung verringern. Dies ist besonders wichtig bei monoklonalen Antikörpern wie Rituximab, die für Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost und Hautausschlag bekannt sind.

Hyaluronidase in Kombinationstherapien mit Daratumumab

Der Infusionsprozess von Daratumumab kann aufgrund seiner relativ hohen Viskosität manchmal herausfordernd sein, was die Verabreichung per Standard-IV-Infusion erschwert. Durch die Kombination von Daratumumab mit Hyaluronidase wird der Infusionsprozess erheblich verbessert. Hyaluronidase baut die extrazelluläre Matrix ab, sodass Daratumumab besser im Gewebe verteilt werden kann. Diese Kombination bietet mehrere wichtige Vorteile:

• Verbesserte Bioverfügbarkeit und Gewebepenetration: Hyaluronidase hilft, HA in der extrazellulären Matrix abzubauen, wodurch die Gewebeviskosität verringert und die Gewebepermeabilität erhöht wird. Dies führt zu einer verbesserten Gewebepenetration von Daratumumab, insbesondere in Bereichen mit hohem HA-Gehalt wie Tumoren und entzündetem Gewebe.
• Subkutane Verabreichung: Traditionell wird Daratumumab intravenös verabreicht, was zeitaufwendig und für Patienten unangenehm sein kann. Durch die Kombination mit Hyaluronidase kann das Antikörperpräparat subkutan verabreicht werden. Diese Methode ist für Patienten komfortabler, da sie weniger invasiv ist, die Infusionszeiten verkürzt und mit weniger infusionsbedingten Reaktionen einhergeht. Zudem ermöglicht die subkutane Verabreichung eine gleichmäßigere Dosierung und potenziell eine bessere Therapietreue.
• Reduzierte Tumormikroumgebungsbarriere: Die Tumormikroumgebung enthält oft eine dichte extrazelluläre Matrix mit hoher HA-Konzentration, die als physische Barriere für die Zufuhr von Therapeutika wirkt. Hyaluronidase zerstört diese Matrix, sodass Daratumumab tiefer in das Tumorgewebe eindringen kann. Dies kann die Fähigkeit von Daratumumab verbessern, Myelomzellen zu erreichen und zu eliminieren, die sonst der Behandlung entgehen könnten.

Hyaluronidase in Kombinationstherapien mit Rituximab

Wie Daratumumab profitiert auch Rituximab von der Zugabe von Hyaluronidase in Kombinationsregimen. Der Einsatz von Rituximab ist nicht auf hämatologische Krebserkrankungen beschränkt; es wurde auch bei soliden Tumoren untersucht. Allerdings kann die Fähigkeit von Rituximab, dichtes Tumorgewebe zu durchdringen, durch den hohen HA-Gehalt in der Tumormikroumgebung begrenzt sein.

• Verbesserte Verteilung und Wirksamkeit: Hyaluronidase hilft, HA in der Tumormatrix abzubauen, sodass Rituximab seine Zielzellen effektiver erreichen kann. Dies ist besonders wichtig bei soliden Tumoren oder Tumoren mit dichten Stromakomponenten, bei denen die Verabreichung von Rituximab durch physische Barrieren behindert wird.
• Subkutane Verabreichung: Ähnlich wie bei Daratumumab kann Hyaluronidase die subkutane Verabreichung von Rituximab erleichtern. Diese Verabreichungsform ist für Patienten bequemer und weniger belastend als die traditionelle intravenöse Gabe. Die subkutane Verabreichung von Rituximab hat gezeigt, dass sie den Patientenkomfort verbessert, infusionsbedingte Nebenwirkungen reduziert und die Therapietreue insgesamt steigert.
• Verbesserte Pharmakokinetik: Die Kombination von Rituximab mit Hyaluronidase kann dessen Pharmakokinetik verbessern, indem die Verteilung im Gewebe erleichtert wird, sodass eine effektivere Bindung an CD20-positive B-Zellen möglich ist. Durch die Reduzierung der lokalen Viskosität der extrazellulären Matrix ermöglicht Hyaluronidase eine schnellere und weiterreichende Verteilung von Rituximab, was entscheidend für die Behandlung großer oder schwer zugänglicher Tumoren ist.

Fallstudien

Fall 1: Subkutanes Rituximab mit rekombinanter humaner Hyaluronidase in der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie; Hill und Davies, 2018

Rituximab, ein anti-CD20 monoklonaler Antikörper, hat bei mehreren B-Zell-Malignomen einen signifikanten klinischen Nutzen gezeigt. Ursprünglich für die intravenöse Infusion formuliert, ist die Verabreichung oft mit langen Infusionszeiten und dem Risiko infusionsbedingter Reaktionen verbunden. Um diese Herausforderungen zu adressieren, untersuchte ein klinisches Entwicklungsprogramm die subkutane Verabreichung von Rituximab in Kombination mit rekombinanter humaner Hyaluronidase. Diese Studie fasst die Evidenz zusammen, dass subkutanes Rituximab mit fester Dosis eine nicht unterlegene Pharmakokinetik und vergleichbare klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von follikulärem Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie und diffus großzelligem B-Zell-Lymphom bietet. Dieses alternative Dosierungsschema wird sowohl von Patienten als auch von medizinischem Fachpersonal bevorzugt und bietet Zeit- und Kostenvorteile.

Tabelle 1. Ansprechraten während der SABRINA-Studie am Ende der Induktionsbehandlung, die vergleichbare Ergebnisse zwischen intravenöser und subkutaner Verabreichung über alle Körperoberflächenbereiche hinweg zeigen. (Hill und Davies, 2018)

Fall 2: Subkutanes Daratumumab und Hyaluronidase-fihj bei neu diagnostiziertem oder rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom; Sanchez et al., 2021

Daratumumab, ein auf CD38 zielender monoklonaler Antikörper, der für das Multiple Myelom zugelassen ist, wurde von einer intravenösen (IV) zu einer subkutanen (SC) Formulierung mit Hyaluronidase (Dara-SC) reformuliert. Klinische Studien, darunter PAVO und COLUMBA, haben gezeigt, dass Dara-SC eine vergleichbare Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheit wie IV-Daratumumab aufweist, mit dem zusätzlichen Vorteil einer deutlich kürzeren Verabreichungszeit, weniger infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) und einem geringeren Injektionsvolumen. Die Phase-III-COLUMBA-Studie bestätigte die Nichtunterlegenheit bei rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (RRMM), mit weniger IRRs im SC-Arm. Die laufende PLEIADES-Studie untersucht weiterhin Dara-SC in Kombination mit Standardtherapien bei neu diagnostizierten und rezidivierten/refraktären Patienten und zeigt vielversprechende Ansprechraten sowie ein günstiges Sicherheitsprofil.

Abbildung 4. Ansprech- und Sicherheitsdaten aus klinischen Studien zu subkutanem und intravenösem Daratumumab. d, Dexamethason; Dara-IV, intravenöses Daratumumab; Dara-SC, subkutanes Daratumumab; IRR, infusionsbedingte Reaktion; M, Melphalan; n, Stichprobengröße; N/A, nicht zutreffend; ORR, Gesamtansprechrate; P, Prednison; R, Lenalidomid; V, Bortezomib.

Zusammenfassend stellt der Einsatz von Hyaluronidase in Kombination mit monoklonalen Antikörpern wie Daratumumab und Rituximab einen bedeutenden Fortschritt in den therapeutischen Strategien für Krebs und andere Erkrankungen dar. Durch die Verbesserung der Gewebepenetration, der Pharmakokinetik und die Ermöglichung einer bequemeren subkutanen Verabreichung hilft Hyaluronidase, einige der größten Einschränkungen von monoklonalen Antikörpertherapien zu überwinden. Dieser Kombinationsansatz verspricht nicht nur eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse, sondern auch eine Steigerung der Lebensqualität der Patienten und markiert einen Fortschritt in der Entwicklung von Krebstherapien und Biologika.

Creative Enzymes bietet zuverlässige Hyaluronidase-Produkte an, kontaktieren Sie uns noch heute, um unser Angebot an Hyaluronidase-Lösungen zu entdecken und zu erfahren, wie wir Ihre professionellen Anforderungen unterstützen können.