Dbf2-aktivierte nukleäre (NDR) Familienmitglieder sind hochkonservierte Serin/Threonin-Proteinkinasen, die zusammen mit dem Hippo-Signalweg arbeiten und eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Proliferation und des Überlebens nicht-neuronaler Zellen spielen. Jüngste Studien mit verschiedenen Tiermodellen haben gezeigt, dass NDR-Kinasen Regulatoren vieler Aspekte der Neuronenentwicklung nach der Mitose sind, einschließlich der Proliferation von Vorläuferzellen, Schicksalsfestlegung und Schaltkreisbildung, die alle für die neuronale Funktion wesentlich sind.

NDR-Familienkinasen und Signaltransduktion

NDR-Kinase ist ein Hauptregulator der Zellproliferation und Apoptose. In Neuronen scheinen diese Enzyme jedoch eine breitere Rolle zu spielen, einschließlich der Spezifizierung des neuronalen Schicksals, der Bestimmung des Neuritenwachstums/-verzweigung und der Bestimmung des rezeptiven Feldes. Einige neuere hervorragende Übersichtsarbeiten haben Signaltransduktionswege, die an der NDR-Aktivität beteiligt sind, zelluläre Prozesse, die durch NDR-Kinasen reguliert werden, und Proteine, die mit diesen Kinasen interagieren, diskutiert. Genetische Studien zu Ndr-Kinasen in Hefen und Wirbellosen haben ergeben, dass Ndr-Familienkinasen eine evolutionär konservierte Rolle bei der Zellmorphogenese spielen, vermutlich durch die Kontrolle der Rho-GTPase-Signalgebung. Gleichzeitig haben pathologische Studien der menschlichen Ndr-Kinasen Ndr1 und Ndr2 eine potenzielle Beziehung zwischen diesen Faktoren und der Tumorentwicklung aufgezeigt. Zum Beispiel wurde festgestellt, dass menschliches Ndr1 bei fortschreitendem duktalem Karzinom und bestimmten Melanom-Zelllinien hochreguliert ist. Ebenso sind Ndr2-Spiegel in metastasierenden Lungenkrebs-Zelllinien erhöht. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Ndr-Kinasen protoonkogene Aktivität besitzen könnten. Andererseits haben neuere Studien auch gezeigt, dass die Säugetier-Ndr1 und Ndr2 die Apoptose stromabwärts der Tumorsuppressor-MST-Kinase und RASSFs vermitteln. Entsprechend zeigte ein aktueller Bericht, dass Ndr1-Knockout-Mäuse anfällig für T-Zell-Lymphome sind. Daher scheinen Ndr-Kinasen das Zellwachstum und die Apoptose zu regulieren, obwohl der genaue zugrunde liegende Mechanismus noch nicht identifiziert wurde.

Funktionen

Wie die meisten AGC-Kinasen werden NDR-Kinase-Unterklassen durch Phosphorylierung von Serin oder Threonin aktiviert, das im Aktivierungsbereich am C-Terminus der Kinase-Katalysedomäne konserviert ist. NDR-Kinasen zeichnen sich durch die unverzichtbare Bindung der Oberflächenfunktionen von MOB-Coaktivatoren aus, und MOB-Coaktivatoren sind ebenfalls weit verbreitet in Eukaryoten vorhanden. Die meisten NDR-Kinase-Katalysedomänen enthalten auch eine erweiterte Insertionsregion, die als selbstinhibitorisches Element dienen kann. Die NDR-Kinasefamilie kann weiter in zwei Untergruppen unterteilt werden, nämlich die Ndr-Familie und die Wts/Lats-Familie. Beim Menschen gibt es vier Typen von NDR-Kinasen: Ndr1 (oder STK38), Ndr2 (oder STK38L), Lats1 (large tumor suppressor factor-1) und Lats2. Bei Tieren wurde berichtet, dass diese Kinasen eine Rolle bei der Regulation mehrerer Prozesse spielen, einschließlich der Kontrolle der Zellproliferation, der Aktivität von Protoonkoproteinen, der Apoptose, der Zentrosomenreplikation und der Gewebe neuronaler Dendriten. In einzelligen Eukaryoten spielen Ndr-Kinasen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Zellzyklus und der Morphogenese. In der Spalthefe Schizosaccharomyces cerevisiae, einem Organismus, der sich zur Untersuchung der Zellmorphogenese eignet, spielt die Ndr-Kinase Orb6 eine Rolle bei der Kontrolle der Zellpolarität und Morphogenese durch die Regulation der kleinen Rho-ähnlichen GTPase Cdc42. Insbesondere schränkt die Orb6-Kinase die Cdc42-Aktivierung räumlich auf die polarisierten Enden der Zelle ein, was dazu führt, dass die Cdc42-abhängigen Formine For3 (F-Aktin-Kabel-Polymerisationsfaktor) ebenfalls am Zellende aktiviert werden und so ein korrektes Zellwachstum und eine korrekte Polarisation gewährleisten. Nach dem Verlust der Orb6-Kinasefunktion können die Zellen keine polarisierte Zellform mehr aufrechterhalten und werden rund.

Neuritenwachstum und -verzweigung

Ndr-Kinasen regulieren das Wachstum und die Verzweigung von Neuriten während der Schaltkreisbildung im Nervensystem von Wirbellosen und Wirbeltieren. In einer früheren Studie untersuchten Stork et al. Gene, die in der Mausamygdala während der Konsolidierung von Angstgedächtnis induziert werden, und isolierten Ndr2 als potenzielles Kandidatengen. Da die Überexpression von Ndr2 das Wachstum von Neuriten in Ratten-PC12-Zellen und primär kultivierten Mausneuronen fördert, schlugen sie vor, dass es eine Rolle beim Neuritenumbau während der Konsolidierung von Angstgedächtnis spielen könnte. In sensorischen Neuronen von Drosophila und C. elegans sind Ndr-Kinasen für dendritische Verzweigungen erforderlich. In diesen Fällen könnte die Ndr-Kinase das Neuritenwachstum/-verzweigung durch Rho-Familien-GTPase-abhängiges Zytoskelett-Umbau in Neuriten fördern.

Referenz

1. Hergovich, Alexander; et al. NDR-Kinasen regulieren essentielle Zellprozesse von Hefen bis zum Menschen. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013, 7 (4): 253-259.