Dbf2-aktivierte nukleare (NDR) Familienmitglieder sind hochkonservierte Serin/Threonin-Proteinkinasen, die in Zusammenarbeit mit dem Hippo-Signalweg wirken und eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Proliferation und Überlebensfähigkeit von nicht-neuronalen Zellen spielen. Jüngste Studien mit verschiedenen Tiermodellen haben gezeigt, dass NDR-Kinasen Regulatoren vieler Aspekte der Neuronenentwicklung nach der Mitose sind, einschließlich der Proliferation von Vorläuferzellen, Schicksalsnormen und der Schaltkreisbildung, die alle für die neuronale Funktion unerlässlich sind.

NDR-Familienkinasen und Signaltransduktion

NDR-Kinase ist ein wichtiger Regulator der Zellproliferation und Apoptose. In Neuronen scheinen diese Enzyme jedoch eine breitere Rolle zu spielen, einschließlich der Spezifikation neuronaler Schicksale, der Neuritenausdehnung/-verzweigung und der Bestimmung des rezeptiven Feldes. Einige kürzliche hervorragende Übersichten haben die Signaltransduktionswege diskutiert, die an der NDR-Aktivität beteiligt sind, die zellulären Prozesse, die von NDR-Kinasen reguliert werden, und die Proteine, die mit diesen Kinasen interagieren. Genetische Studien zu Ndr-Kinasen in Hefe und Wirbellosen haben ergeben, dass Ndr-Familienkinasen eine evolutionär konservierte Rolle in der Zellmorphogenese spielen, vermutlich durch die Kontrolle der Rho-GTPase-Signalgebung. Gleichzeitig haben pathologische Studien zu den menschlichen Ndr-Kinasen Ndr1 und Ndr2 eine potenzielle Beziehung zwischen diesen Faktoren und der Tumorentwicklung aufgezeigt. Zum Beispiel wurde festgestellt, dass menschliches Ndr1 in progressivem duktalem Karzinom und bestimmten Melanomzelllinien hochreguliert ist. Ähnlich sind die Ndr2-Spiegel in metastatischen Lungenkrebszelllinien erhöht. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Ndr-Kinasen eine protokarzinogene Aktivität haben könnten. Andererseits haben jüngste Studien auch gezeigt, dass die Säugetier-Ndr1 und Ndr2 Apoptose stromabwärts des Tumorsuppressors MST-Kinase und RASSFs vermitteln. Konsistent damit zeigte ein aktueller Bericht, dass Ndr1-Knockout-Mäuse anfällig für T-Zell-Lymphome sind. Daher scheinen Ndr-Kinasen das Zellwachstum und die Apoptose zu regulieren, obwohl der genaue zugrunde liegende Mechanismus nicht identifiziert wurde.

Funktionen

Wie die meisten AGC-Kinasen werden NDR-Kinaseunterklassen durch Phosphorylierung von Serin oder Threonin aktiviert, das im Aktivierungsbereich am C-Terminus der katalytischen Domäne der Kinase konserviert ist. NDR-Kinasen sind durch die unverzichtbare Bindung der Oberflächenfunktionen von MOB-Coaktivatoren gekennzeichnet, und MOB-Coaktivatoren sind auch in Eukaryoten weit verbreitet. Die meisten katalytischen Domänen der NDR-Kinasen enthalten auch einen erweiterten Einfügungsbereich, der als selbsthemmendes Element dienen kann. Die NDR-Kinasefamilie kann weiter in zwei Untergruppen unterteilt werden, nämlich die Ndr-Familie und die Wts / Lats-Familie. Der Mensch hat vier Typen von NDR-Kinasen: Ndr1 (oder STK38), Ndr2 (oder STK38L), Lats1 (großer Tumorsuppressorfaktor-1) und Lats2. Bei Tieren wurde berichtet, dass diese Kinasen eine Rolle bei der Regulierung mehrerer Prozesse spielen, einschließlich der Kontrolle der Zellproliferation, der Aktivität von Proto-Onkoproteinen, der Apoptose, der Zentrosomenreplikation und der Gewebe von neuronalen Dendriten. In einzelligen Eukaryoten spielen Ndr-Kinasen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Zellzyklus und der Morphogenese. In der Spalthefe Schizosaccharomyces cerevisiae, einem Organismus, der sich gut für das Studium der Zellmorphogenese eignet, spielt die Ndr-Kinase Orb6 eine Rolle bei der Kontrolle der Zellpolarität und Morphogenese durch die Regulierung der kleinen Rho-Typ-GTPase Cdc42. Konkret schränkt die Orb6-Kinase die Aktivierung von Cdc42 räumlich auf die polarisierten Enden der Zelle ein, was dazu führt, dass Cdc42-abhängige Formine For3 (F-Aktin-Kabel-Polymerisierungsfaktor) ebenfalls am Zellende aktiviert werden, wodurch ein angemessenes Zellwachstum und eine Polarisation sichergestellt werden. Nach dem Verlust der Orb6-Kinasefunktion können die Zellen keine polarisierte Zellform aufrechterhalten und werden rund.

Neuritenauswuchs und -verzweigung

Ndr-Kinasen regulieren das Wachstum und die Verzweigung von Neuriten während der Bildung von Schaltkreisen im Nervensystem von Wirbellosen und Wirbeltieren. In einer früheren Studie screeneten Stork et al. Gene, die in der Amygdala von Mäusen während der Konsolidierung von Angstgedächtnis induziert werden, und isolierten Ndr2 als potenzielles Kandidatengen. Da die Überexpression von Ndr2 das Wachstum von Neuriten in Ratten-PC12-Zellen und primären kultivierten Neuronen von Mäusen fördert, schlugen sie vor, dass es eine Rolle bei der Neuritenumgestaltung während der Konsolidierung von Angstgedächtnis spielen könnte. In Drosophila- und C. elegans-Sensorneuronen sind Ndr-Kinasen für dendritische Äste erforderlich. In diesen Fällen könnte die Ndr-Kinase das Neuritwachstum/-verzweigung durch Rho-Familien-GTPase-abhängige Zytoskelettumgestaltung in Neuriten fördern.

Referenz

1. Hergovich, Alexander; et al. NDR kinases regulate essential cell processes from yeast to humans. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013, 7 (4): 253-259.