Mit Dbf2 aktivierte nukleäre (NDR)-Familienmitglieder sind hochkonservierte Serin/Threonin-Proteinkinasen, die in enger Abstimmung mit dem Hippo-Signalweg wirken und eine Schlüsselrolle bei der Regulation von Proliferation und Überleben nicht-neuronaler Zellen spielen. Jüngere Studien unter Verwendung verschiedener Tiermodelle haben gezeigt, dass NDR-Kinasen zahlreiche Aspekte der neuronalen Entwicklung nach der Mitose regulieren, darunter die Proliferation von Vorläuferzellen, Schicksalsfestlegung und Schaltkreisbildung, die sämtlich für die neuronale Funktion essenziell sind.

NDR-Familienkinasen und Signaltransduktion

NDR-Kinasen sind zentrale Regulatoren der Zellproliferation und Apoptose. In Neuronen scheinen diese Enzyme jedoch ein breiteres Funktionsspektrum zu besitzen, einschließlich der Spezifikation neuronaler Zellschicksale, des Neuritenauswuchses bzw. der Verzweigungsdeterminierung sowie der Festlegung rezeptiver Felder. Mehrere aktuelle, qualitativ hochwertige Übersichtsarbeiten haben Signaltransduktionswege im Zusammenhang mit der NDR-Aktivität, durch NDR-Kinasen regulierte zelluläre Prozesse sowie mit diesen Kinasen interagierende Proteine diskutiert. Genetische Untersuchungen zu Ndr-Kinasen in Hefen und Wirbellosen haben ergeben, dass Kinasen der Ndr-Familie eine evolutionär konservierte Rolle in der Zellmorphogenese spielen, vermutlich über die Kontrolle der Rho-GTPase-Signalgebung. Gleichzeitig haben pathologische Untersuchungen der humanen Ndr-Kinasen Ndr1 und Ndr2 einen potenziellen Zusammenhang dieser Faktoren mit der Tumorentwicklung aufgezeigt. So wurde beispielsweise festgestellt, dass humanes Ndr1 bei progredientem duktalem Karzinom und in bestimmten Melanom-Zelllinien hochreguliert ist. Entsprechend sind Ndr2-Spiegel in metastatischen Lungenkrebs-Zelllinien erhöht. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Ndr-Kinasen eine protoonkogene Aktivität aufweisen könnten. Andererseits haben neuere Studien auch gezeigt, dass die Säugerproteine Ndr1 und Ndr2 Apoptose nachgeschaltet der Tumorsuppressor-Kinase MST sowie der RASSFs vermitteln. Konsistent damit zeigte ein aktueller Bericht, dass Ndr1-Knockout-Mäuse für T‑Zell-Lymphome anfällig sind. Somit scheinen Ndr-Kinasen Zellwachstum und Apoptose zu regulieren, wenngleich der zugrunde liegende Mechanismus bislang nicht abschließend identifiziert wurde.

Funktionen

Wie die meisten AGC-Kinasen werden NDR-Kinase-Subklassen durch Phosphorylierung eines konservierten Serin- oder Threoninrests in der Aktivierungsregion am C‑Terminus der katalytischen Kinasedomäne aktiviert. Charakteristisch für NDR-Kinasen ist die unverzichtbare Bindung von MOB-Koaktivatoren; MOB-Koaktivatoren sind zudem in Eukaryoten weit verbreitet. Die katalytischen Domänen der meisten NDR-Kinasen enthalten außerdem eine verlängerte Insertionsregion, die als autoinhibitorisches Element dienen kann. Die NDR-Kinasefamilie lässt sich weiter in zwei Untergruppen unterteilen, nämlich die Ndr-Familie und die Wts-/Lats-Familie. Beim Menschen existieren vier NDR-Kinasen: Ndr1 (oder STK38), Ndr2 (oder STK38L), Lats1 (Large Tumor Suppressor 1) und Lats2. Bei Tieren wurde berichtet, dass diese Kinasen an der Regulation multipler Prozesse beteiligt sind, darunter die Kontrolle der Zellproliferation, protoonkogene Aktivität, Apoptose, Zentrosomenreplikation sowie die Ausbildung neuronaler Dendriten. In einzelligen Eukaryoten spielen Ndr-Kinasen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Zellzyklus und Morphogenese. In der Spalthefe Schizosaccharomyces cerevisiae, einem für die Untersuchung der Zellmorphogenese geeigneten Organismus, ist die Ndr-Kinase Orb6 an der Kontrolle von Zellpolarität und Morphogenese durch Regulation der kleinen Rho‑Typ‑GTPase Cdc42 beteiligt. Konkret begrenzt die Orb6-Kinase die Cdc42-Aktivierung räumlich auf die polarisierten Zellenden, wodurch die Cdc42-abhängigen Formine For3 (Faktor für die Polymerisation von F‑Aktin-Kabeln) ebenfalls am Zellende aktiviert werden; dies stellt ein korrektes Zellwachstum und eine ordnungsgemäße Polarisierung sicher. Nach Verlust der Orb6-Kinasefunktion können Zellen ihre polarisierte Zellform nicht aufrechterhalten und werden rundlich.

Neuritenauswuchs und Verzweigung

Ndr-Kinasen regulieren den Auswuchs und die Verzweigung von Neuriten während der Schaltkreisbildung in den Nervensystemen von Wirbellosen und Wirbeltieren. In einer früheren Studie führten Stork et al. ein Screening nach Genen durch, die in der Mausamygdala während der Konsolidierung von Furchtgedächtnis induziert werden, und identifizierten Ndr2 als potenzielles Kandidatengen. Da die Überexpression von Ndr2 das Neuritenwachstum in Ratten-PC12-Zellen und in primären, kultivierten Mausneuronen fördert, schlugen sie vor, dass Ndr2 eine Rolle beim Neuriten-Remodeling während der Konsolidierung von Furchtgedächtnis spielen könnte. In sensorischen Neuronen von Drosophila und C. elegans sind Ndr-Kinasen für dendritische Verzweigungen erforderlich. In diesen Fällen könnte die Ndr-Kinase den Neuritenauswuchs bzw. die Verzweigung über eine Rho‑Familien‑GTPase‑abhängige Umgestaltung des Zytoskeletts in Neuriten fördern.

Referenz

1. Hergovich, Alexander; et al. NDR kinases regulate essential cell processes from yeast to humans. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013, 7 (4): 253-259.