Phosphatidylinositol 3'-kinase-verwandte Kinasen (PIKK) Familie

Mitglieder der Familie der Phosphatidylinositol-3-Kinasen können nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren und andere Faktoren Phospholipide produzieren. Als sekundärer Botenstoff binden sie an verschiedene Zielzellen und aktivieren diese, wodurch eine komplexe Signalkaskade entsteht. Sie spielen eine zentrale Rolle bei Chemotaxis, Überleben, Proteintransport und Glukosestoffwechsel. Basierend auf der detaillierten Klassifikation und den strukturellen Eigenschaften der Mitglieder der Phosphatidylinositol-3-Kinase-Familie wird der phosphatidylinositol-3-kinaseabhängige Signalweg und seine verwandten Funktionen vorgestellt.

Abbildung 1. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat 3-Kinase.

Klassifikation

Gemäß unterschiedlichen Strukturen, spezifischen Substraten und regulatorischen Untereinheiten kann die PI3K-Familie in 3 Hauptklassen unterteilt werden. Eine Heterodimer, das aus einer katalytischen Untereinheit mit einem Molekulargewicht von 110 bis 120 Dalton und einer regulatorischen Untereinheit mit einem Molekulargewicht von 50 bis 100 Dalton besteht. Es gibt vier Subtypen von katalytischen Untereinheiten: p110α, p110β, p110γ und p110δ. Die regulierten Untereinheiten sind die Subtypen p50, p55, p85 und p1014. Phosphatidylinositol, Phosphatidylinositol-4-phosphat und Phosphatidylinositol-4,5-diphosphat können in vitro phosphoryliert werden; das einzige Substrat im Körper ist Phosphatidylinositol-4,5-diphosphat. Seine Aktivierung wird durch die Bindung von extrazellulären Signalrezeptoren an intrazelluläre Protein-Tyrosinkinasen, Src-ähnliche Protein-Tyrosinkinase-Kopplungsrezeptoren und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren kontrolliert.

Klasse I PI3K

Typ I PI3K umfasst vier verschiedene katalytische Untereinheiten, die alle ein Molekulargewicht von etwa 110 Dalton haben und ähnliche strukturelle Eigenschaften und spezifische Substrate aufweisen. In vitro kann die Klasse I PI3K Phosphatidylinositol zu Phosphatidylinositol-Triphosphat, Phosphatidylinositol-Triphosphat zu Phosphatidylinositol-3,4-diphosphat und Phosphatidylinositol-4,5-diphosphat zu Phospholipiden Inositol-3,4,5-Triphosphat phosphorylieren. Typ I PI3K existiert normalerweise im Zytoplasma in einem Ruhezustand. Nach der Stimulation durch verwandte Rezeptoren oder Adaptorproteine wird es ectopisch an die Zellmembran rekrutiert. Es wirkt hauptsächlich auf die Zellmembran, es wurde jedoch auch berichtet, dass es auf intrazelluläre Vesikel und Zellkerne wirkt. Je nach unterschiedlichen regulatorischen Untereinheiten und Aktivierungsmechanismen kann die Klasse I PI3K in zwei Gruppen unterteilt werden. Gruppen, die p85 binden und direkt Tyrosinreste phosphorylieren können, sind Gruppe 1A, während PI3Kγ und p101-Proteine Gruppe 1B sind.

Klasse II PI3K

Typ II PI3K wird aufgrund seiner einzigartigen C-terminalen C2-Funktionsdomäne als neuer Typ von PI3K anerkannt, und sein Molekulargewicht liegt normalerweise zwischen 170 und 210 Dalton. Klasse II PI3K bindet nicht an p85, und seine regulatorischen Untereinheiten sind nicht zu sehen. Gemäß der Sequenz der N-terminalen SH3-Domäne und dem Unterschied in der Empfindlichkeit gegenüber Wortmannin kann die Klasse II PI3K in drei Gruppen unterteilt werden: PI3K-C2α, PI3K-2Cβ und PI3K-2Cγ. Typ II PI3K ist weitgehend in der Zellmembran, der Organellenmembran und sogar der Kernmembran verteilt. Extrazelluläre Signale wie Integrine, Wachstumsfaktoren und Chemokine können die Aktivierung der Klasse II PI3K stimulieren. In vitro kann die Klasse II PI3K Phosphatidylinositol und Phosphatidylinositol-Tetraphosphat phosphorylieren, jedoch nicht Phosphatidylinositol-4,5-diphosphat. Typ II PI3K hat keine unabhängigen regulatorischen Untereinheiten, aber es hat C-terminale und N-terminale Ähnlichkeiten mit Typ I PI3K, um regulatorische Funktionen auszuführen. Der N-Terminus hat keine unabhängige strukturelle Funktionsdomäne, sondern hat eine Coiled-Coil-Struktur und ein prolinreiches Motiv, wodurch Protein-Protein-Interaktionen reguliert werden. Der C-Terminus enthält PX- und C2-Domänen, die lipid- oder proteininteraktionen an der Zellmembran regulieren können. Die C2-Domäne ist mit synaptischen Bindungsproteinen verbunden. Wenn das konservierte Asparaginsäurerest entfernt wird, ist es unempfindlich gegenüber Ca²⁺.

Klasse III PI3K

Der Prototyp der Klasse III PI3K ist das Vps34p-Protein des Vps34-Genprodukts in Saccharomyces cerevisiae. Alle Proteine der Klasse III PI3K phosphorylieren nur Phosphatidylinositol zu Phosphatidylinositol-3-phosphat. Das PIK3-C3-Gen befindet sich im langen Arm 1, Region 2 des Chromosoms 18 und umfasst eine regulatorische Untereinheit mit einem Molekulargewicht von 150 Dalton. Es hat endogene Serin-Proteinkinase-Aktivität. Vac34-defiziente Hefezellen oder Vps34-katalysierte Zellen konnten keine vakuolären Sortierungsproteine produzieren. In diesen Zellen wurde Phosphatidylinositol-Triphosphat vollständig gelöscht, was darauf hindeutet, dass Vps34p das einzige Protein mit PI3K-Aktivität in Hefezellen ist. Darüber hinaus ist Vps34 hauptsächlich auf der Membran von Organellen lokalisiert und ist mit Autophagie und der Bildung von Phagosomen, der Bildung von inneren Vesikeln und dem Transport der Kernmembran verbunden.

Verteilung der PI3K

Die Studie ergab, dass p110α und p110β in allen Geweben des Körpers des Tieres verteilt sind, p110γ hauptsächlich in weißen Blutkörperchen verteilt ist, p110δ hoch in weißen Blutkörperchen exprimiert wird und auch in Krebszellen hoch exprimiert wird, und p85α in verschiedenen Geweben des gesamten Körpers des Tieres verteilt ist. Aber seine Expression im Skelettmuskel ist am niedrigsten, p55α ist nur im Gehirn und in der Muskulatur verteilt, p50α ist hauptsächlich in der Leber, den Nieren und dem Gehirn verteilt, und p85β ist in allen Geweben des gesamten Körpers verteilt, aber seine Expression ist im Skelettmuskel am niedrigsten. p55γ wird im Gehirn und im Hoden hoch exprimiert, jedoch nicht in der Leber und Muskulatur. p101 wird hauptsächlich in weißen Blutkörperchen exprimiert, p84 und p87 werden hoch in weißen Blutkörperchen und Myokard exprimiert, und PI3K-C2α ist hauptsächlich im Myokard, in der Plazenta und im Eierstock verteilt. PI3K-C2β ist hauptsächlich in der Thymusdrüse und der Plazenta verteilt, und PI3K-C2γ ist hauptsächlich in der Leber, der Prostata, der Brust und den Speicheldrüsen verteilt.

Referenz

1. Kalaany NY; et al. Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction. Nature. 2009, 458 (7239): 725-31.