TRRAP, auch bekannt als transformation/transkriptionsdomänenassoziiertes Protein, ist ein Protein, das beim Menschen durch das TRRAP-Gen kodiert wird. TRRAP gehört zur Familie der phosphatidylinositol-3-Kinase-verwandten Kinaseproteine.

Funktionen

TRRAP ist ein Adapterprotein, das in mehreren Polyprotein-Chromatin-Komplexen mit Histonacetyltransferase-Aktivität (HAT) vorkommt, die für die epigenetische transkriptionelle Aktivierung verantwortlich ist. TRRAP spielt eine zentrale Rolle bei der transkriptionellen Aktivierung von MYC (c-Myc) und ist zudem an der MYC-vermittelten Zelltransformation beteiligt. Es ist erforderlich für die durch p53/TP53, E2F1 und E2F4 vermittelte transkriptionelle Aktivierung. Darüber hinaus ist es an der durch Adenovirus E1A vermittelten transkriptionellen Aktivierung beteiligt; E1A ist ein virales Onkoprotein, das die Transkription von Schlüsselgenen reguliert. TRRAP ist außerdem für mitotische Checkpoints und einen normalen Zellzyklusverlauf erforderlich. Der MRN-Komplex (bestehend aus MRE11, RAD50 und NBS1) ist an der Erkennung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) beteiligt. TRRAP ist mit dem MRN-Komplex assoziiert; bei Entfernung von TRRAP zeigt der Komplex eine reduzierte cDNA-Endverknüpfungsaktivität. Daher könnte TRRAP als Verbindung zwischen DSB-Reparatur und Chromatin-Remodelling dienen.

Einführung in Adapterproteine

Signaltransduktions-Adapterproteine (STAP) sind Hilfsproteine für zentrale Proteine in Signaltransduktionswegen. Adapterproteine enthalten eine Vielzahl von Proteinbindungsmodulen, die Bindungspartner miteinander verknüpfen und die Bildung größerer Signalkomplexe unterstützen. Diese Proteine weisen häufig keine intrinsische enzymatische Aktivität auf, sondern vermitteln spezifische Protein-Protein-Interaktionen, die die Assemblierung von Proteinkomplexen vorantreiben. Adapterproteine enthalten in ihrer Struktur oft mehrere Domänen (z. B. Src-Homologie-2-(SH2)- und SH3-Domänen), die spezifische Interaktionen mit mehreren anderen Proteinen ermöglichen. Die SH2-Domäne erkennt spezifische Aminosäuresequenzen in Proteinen, die Phosphotyrosinreste enthalten, während die SH3-Domäne prolinreiche Sequenzen innerhalb spezifischer Peptidsequenzen von Proteinen erkennt. In Adaptern und anderen Signalproteinen wurden viele weitere Typen von Interaktionsdomänen identifiziert. Diese Interaktionsdomänen ermöglichen während der Signaltransduktion in der Zelle eine Vielzahl spezifischer und kooperativer Proteininteraktionen.

Abbildung 1. Proteinstruktur eines Adapterproteins.

Anwendungen

Modellorganismen wurden zur Untersuchung der Funktion von TRRAP eingesetzt. Eine konditionale Knockout-Mauslinie mit der Bezeichnung Traraptm ist Teil des Programms der International Knockout Mouse Association, eines Hochdurchsatz-Mutageneseprojekts zur Generierung und Bereitstellung von Tiermodellen für Erkrankungen für interessierte Wissenschaftler. Männliche und weibliche Tiere wurden einem standardisierten phänotypischen Screening unterzogen, um die Auswirkungen der Deletionen zu bestimmen. Bei den Mutantenmäusen wurden 24 Tests durchgeführt, wobei zwei unterschiedliche Auffälligkeiten beobachtet wurden. Während der Trächtigkeit wurden keine homozygoten mutanten Embryonen identifiziert; folglich überlebten diese nicht bis zum Absetzen. Die übrigen Tests wurden an heterozygoten adulten Mäusen durchgeführt. Bei diesen Tieren wurden keine signifikanten Auffälligkeiten festgestellt.

Referenzen

1. Takaesu G; et al. TAB2, a novel adaptor protein, mediates activation of TAK1 MAPKKK by linking TAK1 to TRAF6 in the IL-1 signal transduction pathway. Molecular Cell, 2000, 5(4):649-658.
2. Robert F; et al. The Transcriptional Histone Acetyltransferase Cofactor TRRAP Associates with the MRN Repair Complex and Plays a Role in DNA Double-Strand Break Repair. Mol. Cell. Biol. 2006, 26 (2): 402-12.