SMG-1 (Suppressor mit morphogenetischer Wirkung auf Genitalien-1, SMG-1) ist ein neu entdecktes Mitglied der Familie der Phosphoinositid-3-Kinase-verwandten Kinasen (PIKKs). Der sense-vermittelte mRNA-Abbau (nonsense-mediated mRNA decay, NMD)-Signalweg erhält die genomische Stabilität bei genotoxischen Stressreaktionen und ist an mehreren biologischen Prozessen wie Zellwachstum, Proliferation und Apoptose beteiligt. Daher wurde er auf Tumorerkrankungen angewendet. Bedeutende Ergebnisse wurden in Pathogenese und Behandlung erzielt. Dieser Artikel beschreibt den Forschungsfortschritt von SMG-1 bei Tumorerkrankungen.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Familie der Phosphoinositid-3-Kinase-verwandten Kinasen (PIKKs).

Einleitung

In Säugetierzellen umfasst die PIKK-Familie 6 Mitglieder, nämlich das Zielprotein von Rapamycin bei Säugetieren (mTOR), das Ataxia-Telangiectasia-Mutationsgen (ATM) und Ataxia-Telangiectasia-Rad3-verwandte Proteine (ATR), DNA-abhängiger Proteinkinase-katalytischer Faktor (DNA-PKcs), Genitalbildungsinhibitionsgen (SMG-1) und Transformations-/Transkriptionsdomänen-verwandtes Protein (TRRAP). Unter ihnen ist SMG-1 ein neu entdecktes Mitglied, benannt nach der Homologie zum CeSMG-1-Protein von C. elegans. Die cDNA-Bibliothekssequenzierung zeigte, dass das SMG-1-Gen ein Protein mit 3031 Aminosäuren kodiert, das eine konservierte Kinasedomäne, eine einzigartige C-terminale Domäne der PIK-verwandten Kinasen und eine Bindungsstelle für den FKBP12-Rapamycin-Komplex enthält (ähnlich wie bei mTOR). Das Verständnis von SMG-1 beginnt mit seiner Beteiligung am nonsense-vermittelten mRNA-Abbau (nonsense mRNA decay, NMD)-Signalweg, der vorzeitige Terminationen, verursacht durch Nonsense-Mutationen oder Frameshift-Mutationen, schnell erkennen und abbauen kann. Die Codons (vorzeitige Terminationscodons, PTC) der mRNA vermeiden die Produktion potenziell toxischer, verkürzter Proteine. Mit der Vertiefung der Forschung wurde festgestellt, dass SMG-1, wie die PIKK-Proteinkinasen ATM und ATR, auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität in der DNA-Schadensreparatur spielt. Der Unterschied besteht jedoch darin, dass es auch ein breiteres Spektrum an Stressreaktionen vermittelt, einschließlich RNA-Schäden. Um seinen Wert weiter zu erforschen, haben einige Studien bestätigt, dass nach Knockout oder Mutation des SMG-1-Gens die Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Chemoradiation und TNF-α-induzierter Apoptose signifikant erhöht ist, was darauf hindeutet, dass das Gen gegenüber Antikrebsmitteln oder strahleninduzierten Tumorschäden schützend wirkt und einer der potenziellen Faktoren für Tumorresistenz und Strahlenresistenz sein könnte. Neuere Forschungen zeigen, dass SMG-1 auch an der Regulation von Zellwachstum, Proliferation und sogar an der Hemmung des Tumorfortschritts beteiligt ist.

NMD-Signalweg

SMG-1-vermittelter NMD-Signalweg: Der NMD-Signalweg ist ein hochkonservierter RNA-Überwachungsmechanismus, der in den letzten Jahren weit verbreitet bei Eukaryoten gefunden wurde und auch eine der am gründlichsten erforschten SMG-1-vermittelten Funktionen ist. Der NMD-Signalweg verhindert die Expression und Akkumulation potenziell toxischer, verkürzter Proteine, indem er Transkriptionsprodukte mit Nonsense-Mutationen, die vorzeitige Terminationscodons enthalten, schnell erkennt und abbaut. Dieser Signalweg kann auch einen kleinen Teil der normalen Transkription regulieren.

Die Rolle und Bedeutung von SMG1 in der Stressantwort

Mit zunehmender Forschungsinvestition haben die Menschen ein umfassenderes Verständnis von SMG1. Forscher im In- und Ausland haben festgestellt, dass SMG1 nicht nur eine Schlüsselrolle im NMD-Signalweg spielt, sondern auch an der DNA-Schadensstressantwort und der oxidativen Stressantwort beteiligt ist. Hypoxie und Apoptose. PIKK spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität durch die Koordination mehrerer genotoxischer Stressreaktionen, einschließlich Nukleotidschäden. Dabei spielen ATM und DNA-PKcs hauptsächlich eine Rolle bei der Reaktion auf DNA-Doppelstrangschäden, während ATR hauptsächlich an der Stressantwort auf Einzelstrang-DNA-Schäden und Replikationsgabelarretierung beteiligt ist, aber es gibt keine strikte Abgrenzung zwischen ihnen. Nachfolgende Forschungen bestätigten, dass SMG-1 ebenfalls DNA-Schäden erkennen, DNA-Schadenssignale an nachgeschaltete Zielproteine weiterleiten, das Stresssystem durch Kaskadenverstärkungsreaktionen aktivieren und die Phosphorylierung der Serin-15-Stelle des p53-Gens induzieren kann.

SMG-1 reguliert das Wachstum und seine Beziehung zu Tumoren

SMG-1 reguliert das Wachstum und seine Beziehung zu Tumoren. Das SMG-1-Gen gilt als vernachlässigtes neues Tumorsuppressorgen. Die COSMIC-Datenbank zeigt, dass Mutationen im SMG-1-Gen bei Brust-, Nieren- und Magenkrebs vorhanden sind. Tumorzelllinien weisen niedrige mRNA-Expressionsniveaus auf. Der Bericht der Human Protein Mapping Analysis zeigte keine SMG-1-Expression bei malignem Lymphom. Daher hat SMG-1 die Wirkung, die Tumorbildung zu hemmen, aber wenn es fehlt, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit der Tumorentwicklung erheblich.

Referenz

1. Yamashita A; et al. Humanes SMG-1, eine neuartige, mit Phosphatidylinositol-3-Kinase verwandte Proteinkinase, assoziiert mit Komponenten des mRNA-Überwachungskomplexes und ist an der Regulation des durch Nonsense vermittelten mRNA-Abbaus beteiligt. Genes Dev, 2001, 15 (17): 2215-2228.