SMG-1 (Suppressor with Morphogenetic Effect on Genitalia-1, SMG-1) ist ein neu identifiziertes Mitglied der Familie der phosphoinositid-3-Kinase-verwandten Kinasen (PIKK). Der nonsense-vermittelte mRNA-Abbau (nonsense-mediated mRNA decay, NMD) trägt zur Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität in genotoxischen Stressantworten bei und ist an zahlreichen biologischen Prozessen wie Zellwachstum, Proliferation und Apoptose beteiligt. Daher findet er Anwendung im Kontext von Tumorerkrankungen. In Bezug auf Pathogenese und Therapie wurden bedeutende Ergebnisse erzielt. Dieser Artikel beschreibt den Forschungsfortschritt zu SMG-1 bei Tumorerkrankungen.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Familie der phosphoinositid-3-Kinase-verwandten Kinasen (PIKK).

Einleitung

In Säugerzellen umfasst die PIKK-Familie sechs Mitglieder, nämlich das mammalian Target of Rapamycin (mTOR), das Ataxia-telangiectasia-Mutationsgen (ATM), das Ataxia-telangiectasia- und Rad3-related-Protein (ATR), die katalytische Untereinheit der DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PKcs), das Genitalformation-inhibitory-Gen (SMG-1) sowie das Transformation/Transcription Domain-Related Protein (TRRAP). SMG-1 ist darunter ein neu entdecktes Mitglied und wurde aufgrund der Homologie zum CeSMG-1-Protein von C. elegans benannt. Die Sequenzierung von cDNA-Bibliotheken zeigte, dass das SMG-1-Gen ein Protein mit 3031 Aminosäuren kodiert, das eine konservierte Kinase-Domäne, eine für PIK-verwandte Kinasen charakteristische C-terminale Domäne sowie eine Bindungsstelle für den FKBP12-Rapamycin-Komplex enthält (ähnlich wie bei mTOR). Das Verständnis von SMG-1 begann mit seiner Beteiligung am nonsense-vermittelten mRNA-Abbau (NMD), der vorzeitige Terminationen infolge von Nonsense- oder Frameshift-Mutationen rasch erkennt und die entsprechenden mRNAs mit vorzeitigen Stoppcodons (premature termination codons, PTC) abbaut, um die Bildung potenziell toxischer, verkürzter Proteine zu verhindern. Mit zunehmender Forschung wurde festgestellt, dass SMG-1 – ähnlich wie PIKK-Proteinkinasen wie ATM und ATR – auch zur Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität im Rahmen der DNA-Schadensreparatur beiträgt. Im Unterschied dazu vermittelt SMG-1 jedoch ein breiteres Spektrum an Stressantworten, einschließlich RNA-Schädigungen. Zur weiteren Bewertung seines Potenzials bestätigten einige Studien, dass nach Knock-out oder Mutation des SMG-1-Gens die Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Chemo-/Radiotherapie sowie gegenüber TNF-α-induzierter Apoptose signifikant erhöht ist. Dies deutet darauf hin, dass das Gen eine protektive Rolle gegenüber durch Antitumorwirkstoffe oder Strahlung induzierten Tumorschädigungen spielt und ein potenzieller Faktor für Tumor- und Strahlenresistenz sein könnte. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen zudem, dass SMG-1 an der Regulation von Zellwachstum und Proliferation beteiligt ist und sogar die Tumorprogression hemmen kann.

NMD-Signalweg

SMG-1-vermittelter NMD-Signalweg: Der NMD-Signalweg ist ein hochkonservierter RNA-Überwachungsmechanismus, der in den letzten Jahren in Eukaryoten breit nachgewiesen wurde und zu den am umfassendsten untersuchten SMG-1-vermittelten Funktionen zählt. Der NMD-Signalweg verhindert die Expression und Akkumulation potenziell toxischer, verkürzter Proteine, indem er Transkripte mit Nonsense-Mutationen und vorzeitigen Terminationscodons rasch erkennt und abbaut; darüber hinaus kann dieser Signalweg auch einen kleinen Anteil normaler Transkripte regulieren.

Rolle und Bedeutung von SMG1 in der Stressantwort

Mit zunehmenden Forschungsinvestitionen hat sich das Verständnis von SMG1 deutlich erweitert. Forschende im In- und Ausland haben festgestellt, dass SMG1 nicht nur eine Schlüsselrolle im NMD-Signalweg spielt, sondern auch an der DNA-Schadens-Stressantwort und der oxidativen Stressantwort, an Hypoxie sowie an Apoptose beteiligt ist. PIKK ist wesentlich für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität, indem es multiple genotoxische Stressantworten koordiniert, einschließlich solcher auf Nukleotidschäden. Dabei sind ATM und DNA-PKcs vor allem an der Antwort auf DNA-Doppelstrangbrüche beteiligt, während ATR hauptsächlich in Stressantworten auf Einzelstrang-DNA-Schäden und den Stillstand von Replikationsgabeln involviert ist; eine strikte Abgrenzung besteht jedoch nicht. Nachfolgende Untersuchungen bestätigten, dass SMG-1 ebenfalls DNA-Schäden detektieren, DNA-Schadenssignale an nachgeschaltete Zielproteine weiterleiten, das Stresssystem über kaskadierende Amplifikationsreaktionen aktivieren und die Phosphorylierung von p53 an Serin 15 induzieren kann.

SMG-1 reguliert Wachstum und sein Zusammenhang mit Tumoren

SMG-1 reguliert Wachstum und sein Zusammenhang mit Tumoren. Das SMG-1-Gen gilt als ein bislang vernachlässigtes, neuartiges Tumorsuppressorgen. Die COSMIC-Datenbank zeigt, dass Mutationen im SMG-1-Gen bei Brust-, Nieren- und Magenkarzinomen vorkommen. Tumorzelllinien weisen niedrige mRNA-Expressionsniveaus auf. Ein Bericht zur Human-Protein-Atlas-Analyse zeigte keine SMG-1-Expression bei malignen Lymphomen. Daher besitzt SMG-1 eine tumorentstehungshemmende Wirkung; fehlt es jedoch, steigt die Wahrscheinlichkeit der Tumorentwicklung erheblich.

Literatur

1. Yamashita A; et al. Human SMG -1, a novel phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase, associates with components of the mRNA surveillance complex and is involved in the regulation of nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev, 2001, 15 (17): 2215-2228.