SMG-1 (Suppressor mit morphogenetischem Effekt auf Genitalien-1, SMG-1) ist ein neu entdecktes Mitglied der Familie der phosphoinositid-3-Kinase-verwandten Kinasen (PIKKs). Der durch Sinn vermittelte mRNA-Abbau (Nonsense-vermittelter mRNA-Abbau, NMD) Weg erhält die genomische Stabilität in genotoxischen Stressreaktionen und beteiligt sich an mehreren biologischen Prozessen wie Zellwachstum, Proliferation und Apoptose. Daher wurde er bei Tumorerkrankungen angewendet. Bedeutende Ergebnisse wurden in der Pathogenese und Behandlung erzielt. Dieser Artikel beschreibt den Forschungsfortschritt von SMG-1 bei Tumorerkrankungen.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Familie der phosphoinositid-3-Kinase-verwandten Kinasen (PIKKs).

Einführungen

In Säugetierzellen umfasst die PIKK-Familie 6 Mitglieder, nämlich das Zielprotein von Mammalian Rapamycin (mTOR), das Ataxia-Telangiektasie-Mutationsgen (ATM) und die ataxia telangiectasia Rad3-verwandten Proteine (ATR), den DNA-abhängigen Protein-Kinase-katalytischen Faktor (DNA-PKcs), das Gen zur Hemmung der Genitalbildung (SMG-1) und das verwandte Protein des Transkriptions-/Transformationsdomäne (TRRAP). Unter ihnen ist SMG-1 ein neu entdecktes Mitglied, benannt nach der Homologie zum CeSMG-1-Protein von C. elegans. Die Sequenzierung der cDNA-Bibliothek ergab, dass das SMG-1-Gen ein Protein mit 3031 Aminosäuren kodiert, das eine konservierte Kinase-Domäne, eine einzigartige C-terminale Domäne von PIK-verwandten Kinasen und eine Bindungsstelle für die FKBP12-Rapamycin-Komplex-Punkt-Domänen (ähnlich wie die in mTOR gefundenen) enthält. Das Verständnis der Menschen über SMG-1 beginnt mit seiner Beteiligung am Nonsense-vermittelten mRNA-Abbau (Nonsense-mRNA-Abbau (NMD)-Weg), der vorzeitige Terminationen, die durch Nonsense-Mutationen oder Frameshift-Mutationen verursacht werden, schnell identifizieren und abbauen kann. Die Codons (vorzeitige Terminationscodons (PTC)) von mRNA vermeiden die Produktion potenziell toxischer verkürzter Proteine. Mit der Vertiefung der Forschung wurde festgestellt, dass SMG-1, ähnlich wie PIKK-Protein-Kinasen wie ATM und ATR, auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität bei der DNA-Schadenreparatur spielt. Der Unterschied besteht jedoch darin, dass es auch eine breitere Palette von Stressreaktionen, einschließlich RNA-Schäden, vermittelt. Um seinen Wert weiter zu erkunden, haben einige Studien bestätigt, dass nach dem Knockout oder der Mutation des SMG-1-Gens die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber Chemoradiation und TNF-α-induzierter Apoptose signifikant erhöht ist, was darauf hindeutet, dass das Gen schützend gegen Krebsmedikamente oder strahlungsinduzierte Tumorschäden wirkt und möglicherweise einer der potenziellen Faktoren für Tumorresistenz und Strahlenresistenz ist. Neueste Forschungen zeigen, dass SMG-1 auch an der Regulierung von Zellwachstum, Proliferation und sogar der Hemmung des Tumorfortschritts beteiligt ist.

NND-Weg

Der von SMG-1 vermittelte NMD-Weg: Der NMD-Weg ist ein hochkonservierter RNA-Überwachungsmechanismus, der in den letzten Jahren weit verbreitet in Eukaryoten gefunden wurde, und er ist auch eine der gründlicher erforschten Funktionen, die von SMG-1 vermittelt werden. Der NMD-Weg verhindert die Expression und Ansammlung potenziell toxischer verkürzter Proteine, indem er Transkriptionsprodukte, die Nonsense-Mutationen mit vorzeitigen Terminationscodons enthalten, schnell erkennt und abbaut, und dieser Weg kann auch einen kleinen Teil der normalen Transkription regulieren.

Die Rolle und der Wert von SMG1 in der Stressreaktion

Mit dem Anstieg der Forschungsinvestitionen haben die Menschen ein umfassenderes Verständnis von SMG1. Forscher im In- und Ausland haben herausgefunden, dass SMG1 nicht nur eine Schlüsselrolle im NMD-Weg spielt, sondern auch an der DNA-Schaden-Stressreaktion und der oxidativen Stressreaktion beteiligt ist. Hypoxie und Apoptose. PIKK spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität in der Koordination mehrerer genotoxischer Stressreaktionen, einschließlich Nukleotidschäden. Dabei spielen ATM und DNA-PKcs hauptsächlich eine Rolle bei der Reaktion auf DNA-Doppelstrangschäden, während ATR hauptsächlich an der Stressreaktion von Einzelstrang-DNA-Schäden und der Arrestierung der Replikationsgabel beteiligt ist, aber es gibt keine strikte Abgrenzung zwischen ihnen. Nachfolgende Forschungen bestätigten, dass SMG-1 auch DNA-Schäden erkennen, DNA-Schaden-Signale an nachgelagerte Zielproteine übertragen, das Stresssystem durch Kaskadenverstärkungsreaktionen aktivieren und die Phosphorylierung der Serin-15-Stelle des p53-Gens induzieren kann.

SMG-1 reguliert das Wachstum und seine Beziehung zu Tumoren

SMG-1 reguliert das Wachstum und seine Beziehung zu Tumoren. Das SMG-1-Gen wird als ein vernachlässigtes neues Tumorsuppressor-Gen angesehen. Die COSMIC-Datenbank zeigt, dass Mutationen im SMG-1-Gen in Brust-, Nieren- und Magenkrebs vorhanden sind. Tumorzelllinien weisen niedrige Expressionsniveaus von mRNA auf. Der Bericht zur Analyse der menschlichen Proteinverteilung zeigte keine SMG-1-Expression in malignen Lymphomen. Daher hat SMG-1 die Wirkung, die Tumorbildung zu hemmen, aber wenn es fehlt, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit der Tumorentwicklung erheblich.

Referenz

1. Yamashita A; et al. Human SMG -1, a novel phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase, associates with components of the mRNA surveillance complex and is involved in the regulation of nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev, 2001, 15 (17): 2215-2228.