FRAP (mTOR), auch bekannt als der Säugetierzielstruktur von Rapamycin (mTOR), ist ein wichtiger Regulator des Zellwachstums und der Proliferation. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die abnormale Regulation des mTOR-Signalwegs eng mit der Zellproliferation verbunden ist. Die Säugetierzielstruktur von Rapamycin (mTOR) ist eine atypische Serin/Threonin-Kinase, die zur Familie der phosphoinositid-kinase-verwandten Kinasen gehört und an der Regulierung des Stoffwechsels von Körperzellen und Proteinen beteiligt ist. Es ist derzeit bekannt, dass es eng mit dem Auftreten und dem Entwicklungsmechanismus verschiedener Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie hypertropher Kardiomyopathie (HCM), Myokardischämie-Reperfusion, dilatierter Kardiomyopathie (DCM) und Herzinsuffizienz verbunden ist.

Abbildung 1. Proteinstruktur von mTOR.

Einführungen

In den frühen Tagen, durch die kontinuierliche Vertiefung der medizinischen Forschung, können Herz-Kreislauf-Erkrankungen immer früher erkannt werden, aber aufgrund ihrer komplexen Pathogenese muss die Behandlungsstrategie weiter verbessert werden. Rapamycin (mTOR) ist eine Serin/Threonin-Kinase, die in der Evolution hochkonserviert ist. Es wurde aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung ersetzt, und mit der kontinuierlichen Forschung im In- und Ausland wurde festgestellt, dass mTOR auch bei vielen Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine Rolle spielt. Es spielt eine gewisse Rolle, wie bei hypertropher Kardiomyopathie (HCM), Myokardinfarkt-Reperfusion, dilatierter Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz usw., und ist zu einem Forschungsschwerpunkt geworden.

Definitionen

mTOR gehört zur Familie der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) und hat Funktionen wie Immunsuppression, Regulierung des Zellwachstums, Proteinsynthese, Bildung des Zytoskeletts, Übertragung von Nährstoffen und Energie. mTOR umfasst zwei verschiedene Arten von Multi-Protein-Komplexen, mTORC1 und mTORC2. mTORC1 empfängt eine Vielzahl von Signalen von Wachstumsfaktoren, Insulin und Entzündungsfaktoren und überträgt die Signale an die downstream Zielgene S6K1 und 4EBP1 usw., wodurch die Glykolyse und Biosynthese von Proteinen, Lipiden und Nukleotiden reguliert und die Homöostase der Zellen aufrechterhalten wird. mTORC2 reguliert den Lipidstoffwechsel, die Insulinresistenz und die Glykogensynthese. mTORC1 und mTORC2 spielen ihre jeweiligen Rollen über unterschiedliche Signalwege, aber die Wege sind miteinander verbunden. Neueste Studien haben gezeigt, dass mTOR an der Entstehung und Entwicklung verschiedener Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt ist.

Schlussfolgerungen

mTOR hat die Funktionen, den Ernährungs- und Energiestatus der Zellen zu erkennen, die Verfügbarkeit von Wachstumsfaktoren zu detektieren, Stressstimuli, andere Zellen und Umweltreize zu spüren und könnte eine wichtige regulatorische Rolle im Stoffwechsel der Myokardzellen und im Stressreaktionsweg spielen. Obwohl die Ausarbeitung des Wirkmechanismus in bestehenden Studien nicht vollständig ist, deutet sie auch auf das große Potenzial von mTOR in der Forschung zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin. Weitere Forschungen zu mTOR und seinen Inhibitoren bieten neue Richtungen für die Diagnose und Behandlung verschiedener Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Klinik.

Komplexe

mTOR ist die katalytische Untereinheit von zwei Komplexen mit unterschiedlichen Strukturen: mTORC1 und mTORC2.

mTORC1

mTOR-Komplex 1 (mTORC1) besteht aus mTOR, dem regulatorischen verwandten Protein von mTOR (Raptor), dem Säugetier-SEC13-Protein 8 (mLST8) Letalität und den Nicht-Kernkomponenten PRAS40 und DEPTOR. Die Aktivität von mTORC1 wird durch Rapamycin, Insulin, Wachstumsfaktoren, Phosphatidsäure, bestimmte Aminosäuren und deren Derivate, mechanische Stimulation und oxidativen Stress reguliert.

mTORC2

Der mTOR-Komplex 2 (mTORC2) besteht aus MTOR, dem rapamycin-unempfindlichen MTOR-Partner (RICTOR), MLST8 und dem Interaktionsprotein 1 der stressaktivierten Proteinkinase von Säugetieren (mSIN1). Es wurde gezeigt, dass mTORC2 eine wichtige Bedingung für Aktin ist. Es stimuliert das Zytoskelett, indem es F-Aktin-Stressfasern, Paxillin, RhoA, Rac1, Cdc42 und Proteinkinase Cα (PKCα) stimuliert.

mTOR und Myokardischämie-Reperfusionsschaden

Ein Myokardinfarkt (MI) ist auf eine koronare Okklusion und Unterbrechung des Blutflusses zurückzuführen, was zu einer teilweisen Myokardnekrose aufgrund schwerer anhaltender Ischämie führt. Die koronare arterielle Blutreperfusion rettet gewaltsam einen Teil des ischämischen Myokards, aber es wird eine Reihe drastischer Veränderungen geben, wie die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies, die Veränderung der NO-Bioverfügbarkeit, die Umverteilung von intrazellulärem Ca²⁺ und Na⁺, und Veränderungen usw. Die Reperfusion selbst kann auch die Apoptose von Myokardzellen mit irreversiblen Myokardschäden verursachen. Dieses Phänomen wird als "Myokardischämie-Reperfusionsschaden" bezeichnet. Bestehende Studien haben gezeigt, dass die Autophagie von Myokardzellen eine schützende Rolle spielt, aber während der Reperfusion Schäden verursacht, und mTOR spielt eine wichtige regulatorische Rolle in der Autophagie. mTOR kann durch Glykogensynthase-Kinase 3 Beta (GSK-3β) aktiviert werden, wodurch die Autophagie während des Myokardischämie-Reperfusionsschadens gehemmt wird, um das Myokard zu schützen, anstatt die ischämische Schädigung.

Referenz

1. Sabers CJ1; et al. Isolation of a Protein Target of the FKBP12-Rapamycin Complex in Mammalian Cells. J Biol Chem. 1995, 3;270(2):815-22