FRAP (mTOR), auch als Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) bezeichnet, ist ein wichtiger Regulator des Zellwachstums und der Zellproliferation. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die abnormale Regulation des mTOR-Signalwegs eng mit der Zellproliferation zusammenhängt. Das Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) ist eine atypische Serin/Threonin-Kinase, die zur Familie der phosphoinositidkinase-verwandten Kinasen gehört und an der Regulation des Zell- und Proteinmetabolismus beteiligt ist. Es ist derzeit bekannt, dass es eng mit dem Entstehungs- und Entwicklungsmechanismus verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen wie hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), Myokardischämie-Reperfusion, dilatative Kardiomyopathie (DCM) und Herzinsuffizienz verbunden ist.

Abbildung 1. Proteinstruktur von mTOR.

Einführungen

In den frühen Tagen, durch die kontinuierliche Vertiefung der medizinischen Forschung, können kardiovaskuläre Erkrankungen immer früher erkannt werden, aber aufgrund ihrer komplexen Pathogenese muss die Behandlungsstrategie weiter verbessert werden. Rapamycin (mTOR) ist eine Serin/Threonin-Kinase, die in der Evolution hoch konserviert ist. Es wurde aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung ersetzt, und mit der kontinuierlichen Forschung im In- und Ausland wurde festgestellt, dass mTOR auch bei vielen kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt wird. Es spielt eine gewisse Rolle, wie z. B. hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), Myokardinfarkt-Reperfusion, dilatative Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz usw., und ist zu einem Forschungsschwerpunkt geworden.

Definitionen

mTOR gehört zur Familie der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) und hat Funktionen wie Immunsuppression, Regulierung des Zellwachstums, Proteinsynthese, Bildung des Zytoskeletts, Übertragung von Nährstoffen und Energie. mTOR umfasst zwei verschiedene Typen von Multiproteinkomplexen, mTORC1 und mTORC2. mTORC1 empfängt eine Vielzahl von Signalen von Wachstumsfaktoren, Insulin und Entzündungsfaktoren und leitet die Signale an nachgeschaltete Zielgene wie S6K1 und 4EBP1 weiter, wodurch Glykolyse und Biosynthese von Proteinen, Lipiden und Nukleotiden reguliert und die Homöostase der Zellen aufrechterhalten werden. mTORC2 reguliert den Lipidstoffwechsel, die Insulinresistenz und die Glykogensynthese. mTORC1 und mTORC2 spielen ihre jeweiligen Rollen über unterschiedliche Signalwege, aber die Wege sind miteinander verbunden. Neuere Studien haben gezeigt, dass mTOR an der Entstehung und Entwicklung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen beteiligt ist.

Schlussfolgerungen

mTOR hat die Funktionen, den Nährstoff- und Energiestatus der Zellen zu erfassen, die Verfügbarkeit von Wachstumsfaktoren zu erkennen, Stressreize, andere Zellen und Umweltreize wahrzunehmen und kann eine wichtige regulatorische Rolle im Stoffwechsel von Myokardzellen und im Weg der Stressantwort spielen. Obwohl die Ausarbeitung des Wirkmechanismus in den bestehenden Studien nicht vollständig ist, deutet sie dennoch auf das große Potenzial von mTOR in der kardiovaskulären Forschung hin. Weitere Forschungen zu mTOR und seinen Inhibitoren bieten neue Ansätze für die Diagnose und Behandlung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen in der Klinik.

Komplexe

mTOR ist die katalytische Untereinheit von zwei Komplexen mit unterschiedlicher Struktur: mTORC1 und mTORC2.

mTORC1

Der mTOR-Komplex 1 (mTORC1) besteht aus mTOR, dem regulatorischen assoziierten Protein von mTOR (Raptor), dem für Säugetiere mit SEC13-Protein 8 (mLST8) letalen Protein sowie den Nicht-Kernkomponenten PRAS40 und DEPTOR. Die Aktivität von mTORC1 wird durch Rapamycin, Insulin, Wachstumsfaktoren, Phosphatidsäure, bestimmte Aminosäuren und deren Derivate, mechanische Stimulation und oxidativen Stress reguliert.

mTORC2

Der mTOR-Komplex 2 (mTORC2) besteht aus MTOR, dem Rapamycin-unempfindlichen MTOR-Partner (RICTOR), MLST8 und dem mit der Stress-aktivierten Proteinkinase interagierenden Protein 1 bei Säugetieren (mSIN1). Es wurde gezeigt, dass mTORC2 ein wichtiger Regulator des Aktins ist. Es stimuliert das Zytoskelett durch die Stimulierung von F-Aktin-Stressfasern, Paxillin, RhoA, Rac1, Cdc42 und Proteinkinase Cα (PKCα).

mTOR und Myokardischämie-Reperfusionsschaden

Myokardinfarkt (MI) entsteht durch Koronarverschluss und Unterbrechung des Blutflusses, was zu teilweiser Myokardnekrose aufgrund schwerer, anhaltender Ischämie führt. Die koronare arterielle Blutreperfusion rettet einen Teil des ischämischen Myokards, aber es kommt zu einer Reihe drastischer Veränderungen, wie der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, der Veränderung der NO-Bioverfügbarkeit, der Umverteilung und Veränderung von intrazellulärem Ca²⁺ und Na⁺ usw. Die Reperfusion selbst kann auch eine Apoptose der Myokardzellen mit irreversiblen Myokardschäden verursachen. Dieses Phänomen wird als "Myokardischämie-Reperfusionsschaden" bezeichnet. Bestehende Studien haben gezeigt, dass die Autophagie der Myokardzellen in bestimmten Situationen eine Schutzfunktion hat, aber während der Reperfusion schädlich ist, und mTOR spielt eine wichtige regulatorische Rolle bei der Autophagie. mTOR kann durch Glykogensynthase-Kinase 3 Beta (GSK-3β) aktiviert werden und hemmt dadurch die Autophagie während des Myokardischämie-Reperfusionsschadens, was das Myokard schützt und nicht die ischämische Schädigung.

Referenz

1. Sabers CJ1; et al. Isolierung eines Protein-Ziels des FKBP12-Rapamycin-Komplexes in Säugetierzellen. J Biol Chem. 1995, 3;270(2):815-22