FRAP (mTOR), auch als „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) bezeichnet, ist ein wichtiger Regulator von Zellwachstum und -proliferation. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass eine dysregulierte Signalübertragung im mTOR-Signalweg eng mit der Zellproliferation assoziiert ist. Der „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) ist eine atypische Serin/Threonin-Kinase, gehört zur Familie der phosphoinositidkinaseverwandten Kinasen und ist an der Regulation des Stoffwechsels von Körperzellen und Proteinen beteiligt. Derzeit gilt als gesichert, dass mTOR eng mit Entstehung und Pathomechanismen verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen wie hypertropher Kardiomyopathie (HCM), myokardialer Ischämie-Reperfusionsschädigung, dilatativer Kardiomyopathie (DCM) und Herzinsuffizienz verknüpft ist.

Abbildung 1. Proteinstruktur von mTOR.

Einleitung

In den vergangenen Jahren konnten kardiovaskuläre Erkrankungen durch die kontinuierliche Vertiefung der medizinischen Forschung zunehmend früher detektiert werden; aufgrund der komplexen Pathogenese besteht jedoch weiterhin Optimierungsbedarf hinsichtlich der Therapiestrategien. Rapamycin (mTOR) ist eine evolutionär hochkonservierte Serin/Threonin-Kinase. Aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung wurde es klinisch eingesetzt; mit fortschreitender nationaler und internationaler Forschung wurde zudem festgestellt, dass mTOR auch bei zahlreichen kardiovaskulären Erkrankungen eine Rolle spielt, darunter hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), myokardiale Ischämie-Reperfusion, dilatative Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz, und damit zu einem Forschungsschwerpunkt geworden ist.

Definitionen

mTOR gehört zur Familie der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) und erfüllt Funktionen wie Immunsuppression, Regulation von Zellwachstum und Proteinsynthese, Zytoskelettbildung sowie die Signalweiterleitung von Nährstoff- und Energiestatus. mTOR umfasst zwei unterschiedliche Multiproteinkomplexe, mTORC1 und mTORC2. mTORC1 empfängt vielfältige Signale von Wachstumsfaktoren, Insulin und inflammatorischen Mediatoren und leitet diese an nachgeschaltete Zielproteine wie S6K1 und 4EBP1 weiter; dadurch werden Glykolyse sowie die Biosynthese von Proteinen, Lipiden und Nukleotiden reguliert und die zelluläre Homöostase aufrechterhalten. mTORC2 reguliert den Lipidstoffwechsel, die Insulinresistenz und die Glykogensynthese. mTORC1 und mTORC2 entfalten ihre jeweiligen Funktionen über unterschiedliche Signalwege, die jedoch miteinander vernetzt sind. Aktuelle Studien zeigen, dass mTOR an Entstehung und Progression verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen beteiligt ist.

Schlussfolgerungen

mTOR besitzt die Fähigkeit, den Nährstoff- und Energiestatus von Zellen zu erfassen, die Verfügbarkeit von Wachstumsfaktoren zu detektieren sowie Stressreize, Signale anderer Zellen und Umweltfaktoren wahrzunehmen, und kann eine wichtige regulatorische Rolle im Stoffwechsel von Kardiomyozyten sowie in Stressantwort-Signalwegen spielen. Obwohl die Wirkmechanismen in den vorliegenden Studien noch nicht vollständig aufgeklärt sind, deutet dies auf das große Potenzial von mTOR in der kardiovaskulären Forschung hin. Weiterführende Untersuchungen zu mTOR und seinen Inhibitoren eröffnen neue Perspektiven für die klinische Diagnostik und Therapie verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen.

Komplexe

mTOR ist die katalytische Untereinheit zweier strukturell unterschiedlicher Komplexe: mTORC1 und mTORC2.

mTORC1

Der mTOR-Komplex 1 (mTORC1) setzt sich aus mTOR, dem regulatorisch assoziierten Protein von mTOR (Raptor), dem „mammalian lethal with SEC13 protein 8“ (mLST8) sowie den nicht-kernständigen Komponenten PRAS40 und DEPTOR zusammen. Die Aktivität von mTORC1 wird durch Rapamycin, Insulin, Wachstumsfaktoren, Phosphatidsäure, bestimmte Aminosäuren und deren Derivate, mechanische Stimulation und oxidativen Stress reguliert.

mTORC2

Der mTOR-Komplex 2 (mTORC2) besteht aus mTOR, dem rapamycinunempfindlichen mTOR-Partner (RICTOR), mLST8 sowie dem „mammalian stress-activated protein kinase interaction protein 1“ (mSIN1). Es wurde gezeigt, dass mTORC2 ein wichtiger Regulator des Aktin-Zytoskeletts ist. Es stimuliert das Zytoskelett durch Förderung von F‑Aktin-Stressfasern, Paxillin, RhoA, Rac1, Cdc42 und Proteinkinase Cα (PKCα).

mTOR und myokardiale Ischämie-Reperfusionsschädigung

Ein Myokardinfarkt (MI) entsteht durch Koronarverschluss und Unterbrechung des Blutflusses, wodurch es infolge schwerer, anhaltender Ischämie zu einer partiellen Myokardnekrose kommt. Die koronare Reperfusion kann einen Teil des ischämischen Myokards zwangsweise retten, geht jedoch mit einer Reihe ausgeprägter Veränderungen einher, wie der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, Veränderungen der NO‑Bioverfügbarkeit, intrazellulärer Umverteilung von Ca²⁺ und Na⁺ sowie weiteren Veränderungen. Die Reperfusion selbst kann zudem Apoptose von Myokardzellen und irreversible Myokardschädigungen verursachen. Dieses Phänomen wird als „myokardiale Ischämie-Reperfusionsschädigung“ bezeichnet. Vorliegende Studien zeigen, dass die Autophagie von Myokardzellen zeitweise protektiv wirkt, während sie während der Reperfusion schädlich sein kann; mTOR spielt hierbei eine zentrale regulatorische Rolle. mTOR kann durch die Glykogensynthase-Kinase 3 beta (GSK‑3β) aktiviert werden und dadurch die Autophagie während der myokardialen Ischämie-Reperfusionsschädigung hemmen, was das Myokard eher vor Reperfusions- als vor Ischämieschäden schützt.

Literatur

1. Sabers CJ1; et al. Isolation of a Protein Target of the FKBP12-Rapamycin Complex in Mammalian Cells. J Biol Chem. 1995, 3;270(2):815-22