In eukaryotischen Zellen bildet die TATA-Box des Promotors zusammen mit dem Transkriptionsfaktor TFIID einen stabilen Komplex; anschließend lagern sich weitere Transkriptionsfaktoren (TFIIA, TFIIB, TFIIF, TFIIE, TFIIH usw.) sowie die RNA-Polymerase in einer definierten Reihenfolge an die DNA an und bilden den Transkriptionsinitiationskomplex. Der Transkriptionsinitiationskomplex ist die „molekulare Maschine“, die die Transkription initiiert. Wenn TBP (TATA-Bindungsprotein)-haltige Transkriptionsfaktoren mit der DNA interagieren, rekrutieren sie weitere Faktoren zur Komplexbildung; in der Folge wird die RNA-Polymerase gebunden, wodurch schließlich der Transkriptionsinitiationskomplex entsteht.

TAF1-Familie

Die Untereinheit 1 des Transkriptionsinitiationsfaktors TFIID, auch als 250-kDa-Untereinheit des Transkriptionsinitiationsfaktors TFIID (TAFII-250) bzw. als TBP-assoziierter Faktor mit 250 kDa (p250) bezeichnet, ist ein Protein, das beim Menschen durch das Gen TAF1 kodiert wird.

Abbildung 1. Proteinstruktur von TAF1.

Funktionen

Die Initiation der Transkription durch RNA-Polymerase II erfordert die Aktivität von mehr als 70 Polypeptiden. Das Protein, das diese Aktivitäten koordiniert, ist der basale Transkriptionsfaktor TFIID, der an den Core-Promotor bindet, um die Polymerase korrekt zu positionieren, als Gerüst für den Aufbau des übrigen Transkriptionskomplexes dient und als Vermittler regulatorischer Signale fungiert. TFIID besteht aus einem TATA-Bindungsprotein (TBP) und einer Gruppe evolutionär konservierter Proteine, die als TBP-assoziierte Faktoren bzw. TAF bezeichnet werden. TAF können an der basalen Transkription beteiligt sein, als Koaktivatoren wirken, eine Rolle bei der Promotorerkennung spielen oder den allgemeinen Transkriptionsfaktor (GTF) modifizieren, um die Komplexassemblierung und die Transkriptionsinitiation zu erleichtern. Dieses Gen kodiert die größte Untereinheit von TFIID. Diese Untereinheit bindet an eine Core-Promotorsequenz, die eine Transkriptionsstartstelle enthält. Sie bindet zudem Aktivatoren und andere Transkriptionsregulatoren; diese Interaktionen beeinflussen die Rate der Transkriptionsinitiation. Die Untereinheit enthält zwei unabhängige Proteinkinase-Domänen an den N- und C-Termini, weist jedoch auch Acetyltransferase-Aktivität auf und kann als Ubiquitin-aktivierendes/-konjugierendes Enzym fungieren. Für dieses Gen wurden zwei Transkripte identifiziert, die unterschiedliche Isoformen kodieren. Histone werden häufig acetyliert, um die DNA für die Transkription zu „aktivieren“. TAF1 enthält zwei Bromodomänen, von denen jede an eine der beiden Acetyllysin-Residuen an den Positionen 5 und 12 des H4-Tails binden kann, um den TBP–TATA-Box-Komplex zu stabilisieren.

Klinische Bedeutung

Identifizierte TAF1-Mutationen können zu Phänotypen mit schwerer intellektueller Beeinträchtigung (ID), typischen Hüftfalten und charakteristischen fazialen Merkmalen führen, darunter eine breite Nase, herabhängende Wangen, schräg stehende Ptosis und eine prominente Orbitalkante, auffallend starr wirkende Augen, relative Glaskörperhypertrophie, eine dünne Oberlippe, ein hochgewölbter Oberkiefer, abstehende Ohren, eine verdickte Helix sowie eine ausgeprägte Kinnspitze. Es handelt sich um eine nicht-synonyme Veränderung in TAF1, die an der 1337. Aminosäureposition einen Austausch von Isoleucin (hydrophob) gegen Threonin (polar) bewirkt. Obwohl keine weiteren klinischen Details berichtet wurden, wurden für TAF1 zudem zwei weitere Mutationen in zwei Familien mit intellektueller Beeinträchtigung beschrieben.

TAF2

Die Untereinheit 2 des Transkriptionsinitiationsfaktors TFIID ist ein Protein, das beim Menschen durch das Gen TAF2 kodiert wird. Die Transkriptionsinitiation durch RNA-Polymerase II erfordert die Aktivität von mehr als 70 Polypeptiden. Das Protein, das diese Aktivitäten koordiniert, ist der Transkriptionsfaktor IID (TFIID), der an den Core-Promotor bindet, um die Polymerase korrekt zu positionieren, als Gerüst für den Aufbau des übrigen Transkriptionskomplexes dient und als Vermittler regulatorischer Signale fungiert. TFIID besteht aus dem TATA-Bindungsprotein (TBP) und einer Gruppe evolutionär konservierter Proteine, die als TBP-assoziierte Faktoren bzw. TAF bezeichnet werden. TAF können an der basalen Transkription beteiligt sein, als Koaktivatoren wirken, eine Rolle bei der Promotorerkennung spielen oder den allgemeinen Transkriptionsfaktor (GTF) modifizieren, um die Komplexassemblierung und die Transkriptionsinitiation zu erleichtern. Dieses Gen kodiert eine der größeren TFIID-Untereinheiten, die mit der Stabilität des TFIID-Komplexes assoziiert ist. Sie erleichtert die Interaktionen an der Transkriptionsinitiationsstelle sowie stromabwärts gelegene Interaktionen, die dazu beitragen, die Reaktion von Transkriptionskomplexen auf Aktivatoren zu bestimmen.

Referenzen:

1. Martinez E; et al. Novel cofactors and TFIIA mediate functional core promoter selectivity by the human TAFII150-containing TFIID complex .1998.